郑媛媛 李雪芳

1.天津红日药业股份有限公司 天津 301700

2.天津红日康仁堂药业有限公司 天津 301700

1 药品生产工艺变更的特点、目的和意义

药品生产工艺过程的变更，是指已经批准用于上市药品的生产工艺过程的变更，不论是从生产过程、生产路线，还是从生产方法、各项信息数据都有着不同程度的变化。这些变化不仅会影响药品的质量，也可能影响药品的药效和使用安全性。关于药品生产工艺过程变化的研究是对生产过程中提出的变化，进而提出的研究工作，用评估结果变化为依据，研究药品使用的安全性的影响因素，同时对药效和质量可控性进行评估，然后进行相应的技术研究工作，确定过程变化的可行性、科学性和合理性[1]。

药品生产工艺过程变更的主要目的是：（1）通过深入研究改进生产工艺过程，按着设计方案和要求生产出来质量合格的药品，从而满足生产线转移、设备变化、扩大生产规模的需要；（2）为了能达到降低生产成本目标；（3）使生产工艺过程更简单、更稳定，满足自动化和智能化生产的需要；（4）满足环境保护的高要求和劳动保护的需要。在药品生产工艺过程不断变更的过程中，对每个环节和过程中的数据进行研究分析，健全完善药品生产过程质量控制体系，从基础上提高生产工艺的可行度、可操作性和可控制性。

药品上市后，随着科学技术的发展和基础研究的深入，必然会对生产过程的变化提出更高的要求。该过程也是提高药品质量和确保药品质量的必要途径。

2 变更生产工艺与产品剂型、规格及处方组成的影响

药品变更管理要求对药品进行系统性、集成化管理。变更研究不仅需要研究变更过程，还需要系统地了解药品生产工艺过程的整体特征。药品生产工艺变更工作首先要确认产品剂型和规格的合理性。对于一些老品种，产品的配方规格不符合当前的相关技术要求和使用要求，这些变化研究项目需要重新评估合理性。例如，对于一些冻干粉针剂，相同类型的耐受性注射制剂已投放市场。在对这些品种进行变更研究时，需要首先评估剂型的合理性。例如，某些注射的规格不常见。在改变这些规格的种类时，首先需要评估规格的必要性和合理性。在评估被认为合理后，将继续开展后续研究。

3 变更生产工艺过程中的原辅料控制

原辅料是药品最基本的组成部分，变更研究需要了解原辅料的物理和化学特性。对于API，主要关注其溶解性、易降解性、氧化敏感性和影响药品性质的酸碱度变化等相关性质。对于辅料，必须关注其功能性质，例如特殊辅料（如抗氧化剂和增溶剂）的最低有效浓度，以及酸碱度变化对辅料性能的影响。

在变更研究中，可以考虑适当的加工技术，使其更加适用于变更的过程和原材料的特性。对于一些难溶的药品，微粉化过程可用于增加溶解度。对于一些金属离子残留物，可以考虑靶向纯化过程以去除金属离子并减少金属离子从药品物质的转移[2]。对于一些不稳定的原料如氨基酸，有必要考虑是否有必要在改变工艺后增加原料的投料量，并对过量投料的必要性和特定的辅料进行筛选研究。

在变更研究中，对于辅料，有必要根据工艺变化后辅料性能的变化，建立合适的性能测试指标和辅助材料限值，并可以考虑内部控制标准，提高功能性能，改善辅助材料与改性工艺的匹配。如果使用一些注射油（例如大豆油）作为溶剂，则注射油可能在较高的灭菌温度下发生变化。为了控制这种变化，必须控制注入油的不饱和度，并注重质量控制要求，以满足当前的技术要求。

4 变更生产工艺与包装材料/容器的影响

包装材料（容器）是药品质量体系的重要部分，是药品质量的重要保证，也可能对药品质量产生负面影响；例如，塑料包装材料可能会有一些物质迁移到液体药品中，造成液体污染；例如，低硼硅玻璃安瓿包装可能导致碎裂并落入液体中[3]。改变生产过程，提高灭菌温度或延长灭菌时间既是对药品包装材料的保护的挑战，也可能增加负面影响。因此，变更管理过程中需要进行评估和研究。

5 变更灭菌工艺的工艺研究

灭菌工艺变更管理中灭菌过程的分析研究是一项系统性的工作。首先，设计科学合理的灭菌过程，对灭菌过程进行筛选，最后验证整个过程的合理性。设计灭菌过程要考虑多种因素，一方面考虑有效控制微生物，另一方面还要避免原料和药品性质的变化，以免影响药品有效性和安全性。严格的灭菌条件对微生物具有非常强的杀伤力，但是可能会影响药品的质量和药效。所以，选择合理的灭菌过程，试验人员要对药品的质量药效和稳定性、无菌保证水平等平衡考虑。研究人员应根据药品处方、原料、辅料、药品包装材料等因素，控制灭菌的温度和灭菌持续时间。例如，氨基酸药品，不能盲目的严格控制灭菌条件，要选择一个适合于氨基酸的灭菌环境和灭菌条件。提高原料和生产工艺的质量控制，提高无菌保证水平，达到无菌条件。根据变更的目的和品种的特征，选择几种合适的灭菌条件。通过相关指标的反馈，以实际研究结果证实灭菌过程选择的合理性。一些研究人员忽略了药品的物理和化学特性，没有研究相同的灭菌条件适用于具有不同物理和化学性质的许多产品，这种变更管理方法存在很大风险。

在确定最佳灭菌条件后，研究人员应注意药品生产过程的过程分析，并结合过程变化的具体情况，评估关键步骤和过程参数的合理性，重点关注生产规模和主要生产设备改变前后设备的关键性能参数、生产环境等是否发生了变化[4]。如果变化涉及处方的变化，例如抗氧化剂量的变化，或者过程步骤的变化，例如增加氮的过程，那么变化中涉及的关键过程步骤和参数应该进行研究和验证。如果变化仅涉及灭菌条件的变化，并且处方，处理步骤等没有改变，则仅需要验证灭菌/除菌无菌过程。

6 变更生产工艺过程中的质量控制

在研究过程中，药品的质量控制水平是首当其冲要评估的因素，通过评估结果判定能不能符合现下的技术质量要求。例如，特殊辅料的含量进行了控制，在接下来的工作中还要考虑药品工艺变化后是否会产生新的杂质，是否需要相应地控制杂质的含量。然后，针对药品的质量关键性质进行对比分析，从分析结果中判定质量是否满足相关标准要求。重新匹配质量控制水平是工艺过程变更后必须进行的环节。如果改变了灭菌条件，提高了灭菌温度，药品中出现了新的未知杂质，则必须研究未知杂质并增加新杂质的限制控制。不可简单地遵循原始质量控制条件。药品的稳定性研究是质量研究的重点。药品质量稳定性研究有两个重要的方面：一是检查改变后药品质量的变化趋势；另一种是比较变化前后样品的稳定性。

稳定性研究应遵循稳定性研究指南的要求，并选择适当的调查指标。另外，稳定性研究应注意试验方案设计的合理性。对于使用半透性包装材料的药品，稳定性研究需要特殊的温度和湿度条件。对于稳定性研究数据，需要进行趋势分析[5]。如果有特殊测试数据更改，则分析原因。如果在调查过程中发现大于鉴定限度的杂质，应根据杂质研究指南进行相应的研究和分析，以评估与生产工艺变更的相关性。在稳定性测试中，有必要将样品放在灭菌器的最冷点和最热点进行测试。

7 结语

总的来说，中国的制药技术目前正处于快速发展和持续改进的阶段。长期以来，大多数药品都面临着生产工艺变更的需要。有关部门和企业要正视中国医药行业的发展进程及该过程面临的困难和挑战，使药品监督与技术进步的关系合理化；采取措施积极鼓励企业使用新配件，新工艺，新设备，提高中国药品生产水平，真正让患者从现代制药技术的发展中受益。