郑 珞， 陈佩芳

血管周围上皮样细胞瘤(perivascular epithelioid cell tumors, PEComa)是一种罕见的间质源性肿瘤亚型，由血管周围上皮样细胞组成，具有特殊的组织学和免疫组织化学特征。子宫是最常见的受累部位之一，其中子宫体恶性病例更为少见，常表现为不同的症状和不良的预后。现笔者报道1例子宫体恶性PEComa，结合文献探讨其临床表现、病理及免疫表型特点、诊断与鉴别诊断、治疗及预后，以期改善该疾病的疗效。

1 临床资料

1.1病例介绍 患者，女，47岁，因“月经量增多，经期延长1年余”于2017年9月8日就诊。1993年于外院行子宫下段剖宫产术。妇科查体发现宫体增大如3个半月大小，质稍硬，活动，表面凹凸不平；腹部B超示宫体后壁见8.3 cm×8.5 cm×6.8 cm大小低回声团块，边界尚清楚，内部回声欠均匀，周边及内部见血流信号。考虑为子宫肌瘤，于全身麻醉下行手术治疗，术中见子宫增大如3个半月大小，呈球形，向后壁突起一肿物，大小约9 cm×8 cm×8 cm，遂行“腹腔镜下全子宫+双侧输卵管切除术”。术中见肿物灰黄色、分叶状、质软，非典型子宫肌瘤外观，术中冰冻病理提示“见非典型条索状细胞，未见明显核分裂象，不排除恶性病变”，征得同意后再行“腹腔镜下双侧卵巢切除术”。术后病理报告：宫体肌壁间见一肿物，大小约7.5 cm×6 cm×4.5 cm，与周围平滑肌组织分界不清；镜下见肿瘤细胞排列成条索状、梁状及小巢状，部分围绕于血管周围，肿瘤细胞呈上皮样或短索形，胞质透明或淡嗜酸性，胞核轻中度异性，计数50个高倍镜视野未见病理性核分裂象，间质脉管内可见瘤栓。免疫组织化学HMB45阳性，Desmin、SMA局部阳性，CK(pan)、CD10、Caldesmon、inhibin、calretinin、myoD1、myogenin、S-100、MelanA均阴性，CD34示瘤栓周围脉管内皮阳性，符合子宫体PEComa具有侵袭性的特点(图1)。标本送至复旦大学附属妇产科医院病理会诊，确诊为“子宫体恶性PEComa”。术后行化疗，表柔比星(60 mg/m2，d1-2)+顺铂(70 mg/m2，d1-2)+异环磷酰胺(1.5 g/m2，d1-3)持续静脉滴入，21 d为1个周期，共2个周期。截至发稿日随访13月，未见复发或转移。

A：H-E染色，箭头所示为肿瘤细胞； B：箭头所示为Desmin阳性细胞； C：箭头所示为SMA阳性细胞； D：箭头所示为HMB45阳性细胞.图1 子宫体恶性PEComa H-E染色与免疫组织化学染色(×40)Fig 1 Uterine malignant PEComa Hematoxylin-Eosin staining and immunohistochemical staining(×40)

1.2文献复习 检索PubMed、Medline、CNKI以及万方数据库，英文检索词应用“gynecological PEComas” or “uterine PEComas” and “PEComas of uterus”，中文检索词应用“子宫、血管周上皮样细胞肿瘤”。时间范围为数据库建库至2019年1月。共检索到106例报道，其中宫体87例，宫颈19例。35例恶性宫体肿瘤患者中，发病年龄中位数为45岁(9～80岁)，肿瘤最大径3～30 cm(<5 cm有4例，5～10 cm有21例，>10 cm有8例，2例未提及大小)，其治疗方式各异(2例单纯化疗或放疗，20例行单纯手术治疗，10例为手术联合化疗或放疗，3例手术联合靶向治疗)，其中13例(37.14%)表现为不同程度的腹痛或腹胀，阴道异常出血、月经不调、宫体肿物也为常见表现，在随访病例中发现其无进展生存期为3～84月，出现6例死亡病例。

1.3数据分析及统计结果 据肿瘤最大径，分为<5 cm组、5～10 cm组及>10 cm组；据治疗方式不同，分为放化疗组、手术组、手术+辅助放化疗组及手术+靶向治疗组。应用Kaplan-Meier法(SPSS 22.0软件分析)检测各病例肿瘤大小及治疗方式对无进展生存期的影响(图2)。如图所示，仅在治疗后的20月内，肿瘤越小，患者无进展生存期似乎越长，随着病程的推进，肿瘤越大，越早复发，但各组间差别均无统计学意义(P>0.05)；在治疗方式比较上，仅在治疗后的20月内，手术联合放化疗或靶向治疗似乎在延长患者无进展生存期方面更有优势，随着时间的进展，单纯放化疗的患者，肿瘤越快复发，但各组间差别依然无统计学意义 (P>0.05)。

A：肿瘤大小对无进展生存期的影响；B：不同治疗方式对无进展生存期的影响.图2 恶性病例肿瘤大小及不同治疗方式对无进展生存期的影响Fig 2 The effect of tumor size and different treatments on progression-free survival in malignant cases

2 讨 论

PEComa是一种罕见的起源于血管周围上皮样细胞(perivascular epithelioid cells，PEC)系的间叶性肿瘤。1992年提出PEC的概念，1996年又定义了“PEComa”[1-2]。WHO将PEComa定义为“具有PEC特征的间叶性肿瘤”，包括肝、肾、肺及其周边组织和少见的非特殊类型的PEComa[3]，子宫是非特殊类型的PEComa最好发的部位之一，发病率低，而子宫体恶性者更为罕见。

子宫PEComa好发于子宫体肌层、浆膜下，少数发生于黏膜下、宫颈、阴道、外阴、阔韧带、圆韧带及卵巢等[3]，肿瘤直径个体差异较大，肿瘤多为单发,囊实性，恶性者易坏死、出血。子宫PEComa患者多为中老年女性，临床表现多为异常阴道出血，月经过多，腹痛和腹部包块，甚至子宫破裂和腹腔出血等。影像学表现与PEComa的质地、大小和局部或远端扩散有关，无特异性改变[4]。本例患者出现了月经量增多、经期延长等表现，术前彩超表现与子宫肌瘤无明显区别，术中发现肿瘤呈鱼肉样改变。

病理学表现是PEComa的主要诊断依据。大体表现：灰褐相间，界限清，无包膜，质软，常伴出血、囊性变及坏死。组织学上表现：PEComa中有血管、梭形或上皮样肿瘤细胞、脂肪组织等。瘤细胞特征性地表达肌源性和黑色素细胞源性标志物，如人黑色素瘤标记物45(human melanoma black 45, HMB45)、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin, SMA)、肌特异性肌动蛋白(muscle-specific actin, MSA)、人黑色素瘤标记物A(human melanoma black A, Melan-A)、小眼相关转录因子(microphthalmia transcription factor, MiTF)、肌动蛋白(Actin)，也表达肌间线蛋白(Desmin)，而上皮细胞标志如不同分子质量的细胞角蛋白(cytokeratin, CK)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和S-100蛋白常呈阴性。上述各标记物的表达在不同系列病例报道检测结果类似[5-6]。

子宫PEComa的临床症状、体征及影像学表现与子宫肌瘤等疾病相似，检验及影像学指标也无明显特征性改变[4]，常被误诊为子宫肌瘤或肉瘤、附件囊肿，甚至误诊为肌瘤变性出血或附件囊肿破裂、扭转。目前临床诊断主要依靠病理组织学及免疫组织化学。Folpe等提出以下高危指标：肿瘤直径>5 cm、浸润性生长、高度核异型性、核分裂>1/50个高倍镜视野、坏死和血管浸润;将PEComa分为3类：良性、交界性和恶性[7]。但Jennifer等认为，诊断标准需增加TFE3及RAD51B等基因的检测，以增加恶性肿瘤的检出率[6]。本例术中冰冻病理怀疑为非定向子宫肌瘤，但肿瘤直径>5 cm，瘤细胞呈浸润性生长，有血管侵犯，免疫组织提示HMB45阳性，Desmin及SMA均为局部阳性，CD34示瘤栓周围脉管内皮阳性，确诊为子宫体恶性PEComa。

子宫体PEComa的发病率极低，恶性病例报道更少，目前尚无明确的治疗规范。目前认为手术切除是首选的有效的治疗方法，术式为全子宫加双侧附件切除术，若术中考虑为交界性或恶性并向周围浸润性生长的患者，加行腹腔根治性手术，有生育要求的良性或交界性的PEComa患者，可单纯行肿瘤切除术[8]。对于复发和转移的患者，可行复发及转移灶的手术切除[9]。部分PEComa的发生是由于结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex, TSC)中TSC1/2基因失活及下游因子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的高表达导致[3]。Liu等认为，mTOR抑制剂联合手术治疗可以延长恶性PEComa的无病生存期，而与有无辅助放化疗无关[5]。Gao等报道，联合血管内皮生长因子抑制剂和mTOR抑制剂治疗恶性PEComa有一定疗效[10]。肿瘤预后可能与肿瘤大小、病理分型、治疗方式甚至TFE3基因突变相关[3]。本研究利用肿瘤大小、治疗方式及随访记录，进行相关肿瘤无进展分析，在肿瘤大小方面，在疾病治疗后的早期阶段，肿瘤越小，患者疾病无进展生存期似乎越长，而肿瘤越大则容易复发，但在整个随访期内各组间差别均无统计学意义；在治疗方式比较上，似乎在治疗的初期，单纯放化疗者早复发，手术联合放化疗或靶向治疗在延长患者无进展生存期方面似乎更有优势，但在随访周期内各组间差别依然无统计学意义。上述结果提示恶性患者肿瘤大小及治疗方式可能与治疗预后无明显相关性，这与既往研究报道结果类似。

综上所述，子宫体恶性PEComa是一种较为罕见的肿瘤，缺乏典型的临床特点，诊断主要依靠病理组织形态学及免疫组织化学表型，治疗效果差，复发转移率高，预后不佳。临床上应做到早发现、早诊断、早治疗，治疗原则以手术为主，尽量考虑辅助放化疗或靶向治疗及多学科共同治疗，可能在一定程度上提高治疗效果。由于受病例数及随访时间的限制，未来仍需收集更多病例资料来探讨子宫体恶性PEComa的临床病理特点、有效治疗手段及预后情况等。