岳佳 梁雪 刘景伟 朴金花

[摘要] 目的 探討酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白治疗重症手足口病（HFMD）患儿的临床效果。 方法 选取2014年11月～2018年11月吉林大学第一医院收治的重症HFMD患儿123例，按照随机数字表法将其分为对照组（n = 61）和研究组（n = 62），对照组患儿给予人免疫球蛋白治疗，研究组患儿给予酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白治疗。比较两组临床疗效、免疫功能、肠道屏障功能，记录两组患儿治疗期间不良反应情况。 结果 研究组患儿治疗5 d后临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。两组患儿治疗5 d后免疫球蛋白（Ig）A、IgG均较治疗前升高，且研究组高于对照组（P < 0.05），IgM较治疗前降低，且研究组低于对照组（P < 0.05）。两组患儿治疗5 d后二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素均较治疗前降低，且研究组低于对照组（P < 0.05）。两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白治疗重症HFMD患儿效果确切，可有效改善患儿免疫功能、肠道屏障功能，具有一定的临床应用价值。

[关键词] 酪酸梭菌活菌散;人免疫球蛋白;重症手足口病;临床观察

[中图分类号] R725.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）09（c）-0097-04

Clinical effect of Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin in the treatment of children with severe hand，foot and mouth disease

YUE Jia1   LIANG Xue2   LIU Jingwei2   PIAO Jinhua3

1.Pediatric Clinic， the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun   130000， China; 2.Children ICU， the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun   130000， China; 3.Department of Children Cardiovascular， the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun   130000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin in the treatment of children with severe hand， foot and mouth disease （HFMD）. Methods A total of 123 children with severe HFMD admitted to the First Hospital of Jilin University from November 2014 to November 2018 were selected， they were divided into control group （n = 61） and research group （n = 62） according to the random number table method. Children in the control group were treated with human immunoglobulin， while children in the research group were treated with Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin. The clinical efficacy， immune function and intestinal barrier of the two groups were compared. The adverse reactions of children in the two groups during the treatment were recorded. Results The total effective rate of the study group was higher than the control group after 5 days of treatment （P < 0.05）. Immunoglobulin （Ig） A and IgG in the study group were higher than those in the control group （P < 0.05）， and IgM was lower than that in the control group （P < 0.05）. After 5 days of treatment， diamine oxidase， D-lactic acid and endotoxin in the two groups were lower than before treatment， and those in the study group were lower than the control group （P < 0.05）. There was no statistically difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Clostridium Butyricum Powder combined with human immunoglobulin is effective in the treatment of severe HFMD children. It can effectively improve the immune function and intestinal barrier function of children， it has certain clinical application value.

[Key words] Clostridium Butyricum Powder; Human immunoglobulin; Severe hand， Foot and mouth disease; Clinical observation

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是一种常见的儿童传染病，由多种肠道病毒引起，临床多表现为厌食，口痛，低热以及足、手、口腔等部位出现小溃疡或小疱疹[1]。多数患儿可自愈，小部分患儿发展至重症，引起肺水肿、心肌炎等并发症，最终导致死亡[2]。目前临床尚无有关重症HFMD的特效治疗方法，主要给予支持性疗法，以减少并发症的发生。人免疫球蛋白是由健康献血志愿者血浆混合后提取纯化所得的药用血液制品，具有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的免疫球蛋白（Ig）G抗体，可发挥免疫替代以及免疫调节的双重治疗效果，在治疗重症HFMD中可起到一定的病情阻断效果，但仍有一部分患儿疗效欠佳[3]。酪酸梭菌活菌散可直接作用于肠道，对病毒的复制产生有效的抑制作用[4]。现临床尚无酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白治疗重症HFMD的相关报道，本研究通过探讨上述联合治疗对重症HFMD的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择吉林大学第一医院（以下简称“我院”）于2014年11月～2018年11月收治的123例重症HFMD患儿，本次研究已获取我院医学伦理学委员会批准进行。纳入标准：①符合《手足口病诊疗指南（2010年版）》[5]中的相关诊断标准;②出现神经系统受累、呼吸或循环功能障碍确诊为重症HFMD;③年龄1～5岁;④病程<3 d，入院前未接受过其他治疗;⑤患儿家属知情本次研究且已签署了知情同意书。排除标准：①合并急慢性疾病、精神病病史;②对本次研究用药存在禁忌证;③合并心肝肺肾等脏器功能不全;④）中途退出研究治疗。按照随机数字表法将患儿分为研究组（n = 62）和对照组（n = 61），两组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

两组患儿入院后均给予常规退热、补充电解质、调节酸碱平衡、补充维生素、饮食指导、清热解毒等对症支持治疗，在此基础上，对照组给予静脉滴注人免疫球蛋白[郑州莱士血液制品有限公司，生产批号：20150318，规格：2.5 g（5%，50 mL）/瓶，每瓶含5%人免疫球蛋白2.5 g，装量为50 mL]治疗，400 mg/（kg·d），连续治疗5 d。研究组在对照组基础上联合酪酸梭菌活菌散（青岛东海药业有限公司，生产批号：20150424，规格：500 mg/袋，含酪酸梭菌活菌数<1.5×107 CFU/g）治疗，500 mg/次，3次/d，口服，连续治疗5 d。

1.3 观察指标

①观察两组患儿治疗5 d后的临床疗效;②于治疗前、治疗5 d后采集患儿清晨空腹肘静脉血6 mL，分为两管，其中一管经2800 r/min离心8 min，离心半径6 cm，分离血清，采用武汉博士德生物科技有限公司生产的试剂盒，采用酶联免疫吸附法检测IgA、IgG、IgM水平（试剂盒生产批号：20140921、20131102、2014 0617）。另一管经3000 r/min离心10 min，离心半径9 cm，分离血浆，采用分光光度法检测二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-LA）水平，采用改良基质偶氮显色法测量内毒素（ET）水平（试剂盒生产批号：20140110、20140423、20130819）。③记录治疗期间患儿不良反应发生情况。

1.4 疗效评价标准

参考《手足口病诊療指南（2010年版）》[5]制定疗效评价标准，分为痊愈、好转、无效。其中，痊愈：体温、食欲恢复正常，神经系统受累、小溃疡或疱疹等临床症状消失;好转：体温、食欲恢复好转，临床症状好转;无效：临床症状无变化甚至加重。总有效=痊愈+好转。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较

治疗5 d后研究组患儿的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患儿治疗前后免疫功能比较

两组患儿治疗前IgA、IgG、IgM比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗5 d后两组患儿IgA、IgG均较治疗前升高，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;IgM较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患儿肠道屏障功能比较

两组患儿治疗前DAO、D-LA、ET比较差异无统计学意义（P > 0.05），两组患儿治疗5 d后DAO、D-LA、ET均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组患儿不良反应发生情况比较

对照组患儿治疗期间发生呕吐4例、恶心2例、腹泻3例，不良反应发生率为14.75%;研究组患儿恶心3例、呕吐3例、腹泻4例，不良反应发生率为16.13%;两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.045，P = 0.833）。

3 讨论

HFMD是以柯萨奇病毒A16型、肠道病毒71型以及致肠细胞病变的人孤儿病毒等引发的一种急性传染性疾病[6]。由于小儿免疫力较差，加之肠道病毒传播途径复杂、迅速，若未能对患儿病情进行及时干预，极易发展至重症乃至危重期导致死亡[7]。人免疫球蛋白疗法是一种被动免疫疗法，受者通过接收IgG内含有的大量抗体，进而提高机体免疫功能，以达到抗病毒的效果。然而由于存在个体化差异，且该疗法作用时间短，部分患儿疗效较为一般[8]。既往研究显示[9]，机体肠道微生态的动态平衡取决于肠道益生菌与肠道致病菌相互制约、依赖。重症HFMD患儿由于肠道病毒繁殖，造成肠道菌群失衡，提示增强肠道免疫对于治疗重症HFMD具有积极的临床意义。酪酸梭菌活菌散属于新一代微生态制剂，常用于治疗因肠道菌群紊乱引起的各类消化道疾病中[10-11]。

本次研究结果中，研究组患儿治疗后临床总有效率高于对照组，提示酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白治疗可进一步提高重症HFMD患儿治疗效果，人免疫球蛋白经输注后即刻100%进入受者血液循环，其基本药理作用为迅速提高患儿IgG水平，中和毒素，杀灭病菌、细菌以及其他病原体[12-13]。酪酸梭菌活菌散则直接作用于肠道上，促进肠黏膜大量分泌免疫球蛋白，促进吞噬细胞活性，有效抑制病毒复制，同时还可修复损伤的肠黏膜。此外，酪酸梭菌活菌散还可促进有益菌生长，促进肠道菌群动态平衡的恢复[14-15]。重症HFMD患儿经肠道病毒感染后，引起机体体液免疫缺陷，而IgA、IgG、IgM是介导机体体液免疫的主要效应因子，是临床常用的反映机体免疫功能的指标之一[16]。DAO、D-LA、ET是临床常用于评价肠道屏障功能的指标，正常情况下DAO主要分布于肠腔中，当肠黏膜上皮细胞凋亡后，释放大量DAO进入肠腔，同时通过肠壁细胞间隙及淋巴回流进入血液，引起血液中DAO水平升高[17]。ET是目前已知的最强烈、最持久的缩血管物质，ET增多，引起缺血、缺氧现象，促使氧自由基增多，加重胃肠道损伤[18]。D-LA是胃肠道固有细菌的代谢产物，其含量可间接判断肠黏膜通透性变化[19]。本次研究中两组患儿治疗5 d后免疫功能、肠道屏障功能均有所改善，且研究组改善效果更佳，分析其原因，酪酸梭菌活菌散的有效成分酪酸梭菌可特异性分泌大量酪酸，而肠黏膜生长所需能量70%都来源于酪酸，可快速修复因病毒导致肠黏膜损伤，同时还可建立生物保护屏障进而阻止肠道内ET、D-LA、DAO等因子突破屏障入血。此外，酪酸梭菌还可分泌一些促进肠道对营养物质吸收的酶类物质及维生素等，进而改善机体免疫[20-23]。另两组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白安全性较好，不会增加不良反应的发生。

综上所述，酪酸梭菌活菌散联合人免疫球蛋白治疗重症HFMD患儿，疗效确切，可有效改善患儿免疫功能、肠道屏障功能，且不增加不良反应发生率，具有一定的临床应用价值。

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（收稿日期：2019-03-12  本文编辑：任   念）