贝伐珠单抗联合化放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的效果及对血管内皮生长因子的影响

2019-11-14张露陈荣辉杨平彭玉龙庞伟

中国当代医药 2019年26期

张露　陈荣辉　杨平　彭玉龙　庞伟

[摘要]目的探討贝伐珠单抗联合化放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的效果及对血管内皮生长因子的影响。方法选取2018年2月～2019年1月我院收治的30例非小细胞肺癌Ⅲb期患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分成对照组（15例）和观察组（15例）。对照组患者采用单纯同步放化疗治疗，观察组患者采用贝伐珠单抗联合放化疗治疗。比较两组患者的客观有效率、疾病控制率、不良反应发生率以及血清血管内皮生长因子（VEGF）、白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）、干扰素-γ（IFN-γ）、let-7c的表达水平。结果观察组患者的客观有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者的疾病控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者的各不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组患者血清VEGF水平低于对照组，IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c表达水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论对Ⅲ期非小细胞肺癌患者行贝伐珠单抗联合化放疗的效果更为显著，可以降低血管VEGF水平，具有临床推广应用价值。

[关键词]贝伐珠单抗;化放疗;Ⅲ期非小细胞肺癌;疗效;血管内皮生长因子

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）9（b）-0053-04

Effect of Bevacizumab combined with chemoradiotherapy on stage Ⅲ non-small cell lung cancer and its effect on vascular endothelial growth factor

ZHANG Lu CHEN Rong-hui YANG Ping PENG Yu-long PANG Wei

Department of Internal Medical Oncology， Dongguan Donghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan 523000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bevacizumab combined with chemoradiotherapy on stage Ⅲ non-small cell lung cancer and its effect on vascular endothelial growth factor. Methods A total of 30 patients with stage Ⅲb non-small cell lung cancer admitted to our hospital from February 2018 to January 2019 were selected as subjects and divided into the control group （15 cases） and the observation group （15 cases） according to random number table method. The control group patients were given simple concurrent chemoradiotherapy. The observation group patients were given Bevacizumab combined with chemoradiotherapy. The objective effective rate， disease control rate， incidence of adverse reactions， and expression levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-12 （IL-12）， interferon-γ （IFN-γ）， let-7c were compared between the two groups. Results The objective effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in disease control rate between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The serum VEGF level in the observation group was lower than that in the control group， and the expression levels of IL-2， IL-12， IFN-γ and let-7c were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with chemoradiotherapy is more effective for patients with stage Ⅲ non-small cell lung cancer， which can reduce vascular VEGF level and has clinical application value.

[Key words] Bevacizumab; Chemoradiotherapy; Stage Ⅲ non-small cell lung cancer; Efficacy; Vascular endothelial growth factor

肺癌属于恶性肿瘤之一，不仅发病率高，而且死亡率也比较高。在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌占比达到80%，属于肺癌的常见类型之一[1]。非小细胞肺癌不仅转移率高、治愈率低，而且恶性程度比较高，是高度侵袭性肿瘤，容易发生转移，同时也容易出现耐药问题，严重影响患者的预后[2]。这一疾病的早期特异性表现不明显，疾病筛查也难以发现小体积瘤体，所以其早期诊断的效果一般，多数患者确诊时已经进入Ⅲb期、Ⅳ期，大大缩短了患者的生存期。即便患者病情处于早期，经手术治疗后，2年内的复发率仍可达到50%[3]。因此，对于非小细胞肺癌患者来说，早期诊疗非常重要。早期诊疗不仅可以使患者的预后得到改善，还可以提高患者的生存率[4]。因此，本研究选取我院收治的30例非小细胞肺癌Ⅲb期患者作为研究对象，探讨贝伐珠单抗联合化放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的效果及对血管内皮生长因子的影响，以期为Ⅲ期非小细胞肺癌患者寻找更为有效的治疗手段而提供理论依据，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2018年2月～2019年1月我院收治的30例非小细胞肺癌Ⅲb期患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分成对照组（15例）和观察组（15例）。对照组中，男10例，女5例;年龄55～77岁，平均（68.96±2.85）岁;病程3～15个月，平均（10.22±4.36）个月;病理分型：鳞癌9例，腺癌6例。观察组中，男9例，女6例;年龄56～78岁，平均（68.74±2.69）岁;病程3～14个月，平均（10.98±4.78）个月;病理分型：鳞癌10例，腺癌5例。两组患者的性别、年龄、病程及病理分型等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会批准，患者及家属自愿参加本研究并签署知情同意书。

纳入标准：①预计生存期>3个月者;②治疗前无转移病灶者;③无肝肾严重病变者;④病例分期为Ⅲb、Ⅳ期者。排除标准：①有药物禁忌证者;②合并严重感染等并发症者;③合并有造血系统、心血管系统、神经系统疾病者;④合并有肺系其他病症者。排除标准：①死亡者;②3/4级不良事件经剂量调整后仍不能按照试验方案完成治疗者;③延迟用药>4周者;④发生不可预期、不能接受的药物不良反应者;⑤研究期间怀孕者;⑥失访者;⑦严重违背试验方案者;⑧受试者或其法定代理人要求退出研究。

1.2治疗方法

对照组患者采用单纯同步放化疗治疗：放疗方式选择三维适形或调强放疗，患者取仰卧位，2 Gy/次，1次/d，5次/周，放疗剂量为60～70 Gy/30次，总疗程为6～7周。在放疗开始时，同步给予多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司;国药准字H20020543）与顺铂（江苏豪森药业股份有限公司;国药准字H20040812）联合化疗（TP）方案化疗，多西他赛75 mg/m2给药1 d+顺铂70 mg/m2给药3 d，进行2个周期化疗，放疗结束后休息1个月，继续给予TP方案巩固化疗4个周期。

观察组患者在对照组的基础上给予贝伐珠单抗（Roche Diagnostics GmbH;注册证号S20170035）治疗，化疗第1天贝伐珠单抗7.5 mg/m2+0.9% NaCl溶液250 ml，静脉滴注，每3周重复1次。贝伐珠单抗滴注第1次持续90 min，如患者耐受性良好，第2次可持续60 min，如果患者耐受仍良好，以后的输注可控制在30 min。

1.3观察指标及评价标准

比较两组患者的近期疗效、不良反应发生率以及血清血管内皮生长因子（VEGF）、白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）、干扰素-γ（IFN-γ）、let-7c的表达水平。

①两组患者近期疗效的评估标准按照2009年欧洲癌症研究与治疗协会、加拿大国立癌症研究所及美国国立癌症研究所共同制定的实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteriain Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1）[5]进行。具体标准如下：患者的癌症病灶消失，4周内无复发，为完全缓解（CR）;患者的病灶部位缩小≥30%，且持续4周，为部分缓解（PR）;患者的病灶部位缩小<30%，且未能维持4周，为稳定（SD）;患者的病情恶化，为进展（PD）。客观有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。每2个化疗周期评价1次疗效。②两组患者的不良反应按美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性标准（NCICTC 3.0版）对患者肺、食管、骨髓以及皮肤四个方面的不良反应进行评价。③采集患者治疗后4周时的外周血，离心后取血清，采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测患者的血清中VEGF水平，并检测患者外周血血清中IL-2、IL-12、IFN-γ的表达水平，试剂盒均购自于美国BD公司，参照试剂盒说明书进行。④采用qRT-PCR检测血清中let-7c表达水平。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，計量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher精确概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者近期疗效的比较

观察组患者的RR高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;两组患者的DCR比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者肺、食管、骨髓以及皮肤四个方面的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3两组患者血清VEGF、IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c表达水平的比较

治疗后，观察组患者的血清VEGF水平低于对照组，IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c的表达水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

针对晚期无法进行手术治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，进行单纯放疗和单纯化疗的5年生存率分别为5%～10%、30%～60%，所以提高患者的生存率非常重要，因此，放化疗联合治疗的手段被采用，因肺癌患者本身的内分泌功能比较强，可以合成大量的血管活性因子，如VEGF，能够参与新生血管的形成，使得患者不仅具有较强的新生血管能力，同时还具有较强的远处转移能力，但常规的化疗效果一般[6-7]。

贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以与VEGF发生特异性结合，对VEGF受体的激活有阻断作用[8]。同时，贝伐珠单抗还可以对VEGF结果产生抑制，使得现有肿瘤的血管退化;切断肿瘤细胞生长所需的营养物质及氧气，对肿瘤的新生有抑制作用;抑制再生血管生成，使肿瘤细胞生长受到持续抑制，同时，贝伐珠单抗对肿瘤细胞的转移也有抑制作用，使得存活肿瘤血管向正常状态转变，肿瘤组织间渗透压降低[9-10]。据相关研究[11]指出，贝伐珠单抗可以使化疗药物传送至肿瘤组织内的过程得到改善，进而使化疗效果得到提升。

let-7c是人类细胞中发现的第一个miRNA，其表达下调可见于肺癌等多种肿瘤组织和细胞株内。据大量实验研究指出，在肿瘤组织或细胞中，let-7c大多为低水平表达，这与非小细胞肺癌的不良预后之间存在着紧密联系，且与患者的总生存期之间呈现出正向相关关系。因此，let-7c可以作为非小细胞肺癌患者的独立预后因素之一[12-13]。据相关研究[14-16]提示，贝伐珠单抗可以使let-7c的表达发生改变，进而实现强化肿瘤组织对化疗药物敏感度的目的，这样不仅可以使化疗药的用量减少，还可以减轻化疗药物对正常组织造成的严重损害。

临床中，非小细胞肺癌多见于老年患者。老年患者新陈代谢差，体质弱，一些患者经放化疗后，出现免疫力下降、抵抗力降低。机体中的IL-2、IL-12、IFN-γ能够对细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的杀瘤活性或自然杀伤（NK）细胞产生刺激，进而实现杀灭肿瘤细胞的目的。若IL-12下降，患者则容易发生局部组织浸润或远处转移，IFN-γ的提高可以使患者生存时间延长。本研究结果提示，治疗后，观察组患者的血清VEGF水平低于对照组，与文军等[17]研究中，经过1周治疗后，观察组血清VEGF水平[（425.89±70.68）ng/L]低于对照组[（485.62±75.41）ng/L]的结果相一致。本研究结果提示，贝伐珠单抗联合化放疗可降低患者血清VEGF的水平。

综上所述，对Ⅲ期非小细胞肺癌患者行贝伐珠单抗联合化放疗的效果更为显著，可以降低患者的血管VEGF水平，具有临床推广应用的价值。

[参考文献]

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