孙静 张亚男 翁晓滨 滨州医学院 264003

星形胶质细胞是人类大脑和脊髓中最丰富的细胞类型，现在被认为与大脑功能的神经元一样重要。在发育过程中，星形胶质细胞的祖细胞在神经元形成后也相应的形成，但此时仍缺乏特异的标志物。星形胶质祖细胞分化成未成熟的星形胶质细胞，而未成熟的星形胶质细胞对功能性突触的形成至关重要。在成年人的大脑中，成熟的星形胶质细胞隔离突触并清除神经兴奋时释放的过量神经递质，如谷氨酸盐，从而防止兴奋毒性。星形胶质细胞支持血脑屏障上的神经血管耦合，调节血液流动，并为整个大脑提供能量代谢，对维持健康大脑的平衡环境至关重要。

星形胶质细胞的异常与许多人类病理有关，包括星形细胞瘤、癫痫、亚历山大病和神经退行性疾病。斯坦福大学医学院的神经科学家们发现星形胶质细胞对选择性去除突触，修剪神经回路有重要作用。在人们学习、回忆和运动的时候，星形胶质细胞在不断的微调和重塑大脑的神经回路。如果将人类星形胶质细胞移植到新生小鼠中，能够增强小鼠的记忆和学习能力，说明星形胶质细胞在人类认知中具有重要作用。

Lepore AC等人研究表明，体内移植了星形胶质细胞祖细胞，不仅能够在体内生存和分化，还能够减缓ALS和阿尔茨海默病模型的病程。2018年，Mikhail Osipovitch等人研究发现降低星形胶质细胞中的Kir4.1水平可以引起亨廷顿氏病，同时也降低了细胞吸收钾离子的能力，从而导致了神经元周围钾离子富集，使得神经元非正常放电，这可能是亨廷顿氏病患者不能正常行动的原因。南方医科大学的科学家们发现星形胶质细胞对抑郁症还有重要影响，星形胶质细胞释放ATP是抑郁症发病的一个重要生物学机制。目前研究星形胶质细胞方法仍依赖于从新生儿大脑获取星形胶质细胞祖细胞，具有伦理问题，同时治疗方法所需的大量胶质细胞存在细胞供应和配型的局限性，导致可能的免疫排斥反应。因此通过体细胞如成纤维细胞重编程产生星形胶质细胞，可有效突破免疫匹配和细胞来源的瓶颈，使之成为一项有重大前景的可用于临床的细胞来源。

体细胞重新编程到诱导多能干细胞和将一种体细胞转化为另一种体细胞已经获得成功。大量的研究将体细胞，如成纤维细胞，转化成不同类型的神经细胞，像神经干细胞,神经元,和少突胶质细胞等。然而，直接重编程体细胞到星形胶质细胞才刚刚开始。目前的研究显示了从体细胞中获取星形胶质细胞的方法，有通过诱导多能干细胞（iPSC）、诱导神经干细胞（iNSC）或者诱导的神经祖细胞（iNPC）中间体。目前已知可以通过转录因子、小分子、细胞因子和miRNA等方法，能够将终末分化的体细胞重编程为星形胶质细胞，本综述将分别介绍体细胞重编程为星形胶质细胞的各种方法。

1.转录因子参与星形胶质细胞重编程

Massimiliano Caiazzo等人选择了14个转录因子（SOX2，SOX9，PAX6， NKX6.1，OLIG1，OLIG2，NFIA，NFIB，NFIX，HES1，HES5， NICD，TAL1和PRDM16）分别不同组合诱导小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），经过12天后， 激活了星形胶质细胞标志物GFAP，但在14个转录因子中，只有NFIA，NFIB和SOX9 诱导的细胞中含有有大量的S100B阳性细胞，以及相对较小数量的 GFAP阳性细胞，证明了NFIA，NFIB和 SOX9足以将胚胎小鼠和出生后的小鼠成纤维细胞转化为星形胶质细胞。然而在另一研究中测试了这些转录因子在人类胚胎干细胞中诱导星形细胞表型的能力。在筛选不同组合的转录因子后，发现单独使用Nfib (B) 或者与Sox9 (SB)一起，可以快速地从人类多能干细胞中生成诱导的功能性星形胶质细胞(iAs)，仅一周时间就可以表达相应的特异性标志物GFAP、S100B、VIM。2018年，Neha Tiwari等发现将NFIA和ATF3做为驱动因素，星形胶质细胞可以从神经前体细胞分化而来，而且RUNX2可以促进星形胶质细胞的成熟。

2.小分子化合物参与星形胶质细胞重编程

小分子OAC1可以作为Oct4活化化合物，这一因子对体细胞重编程为星形胶质细胞以及其它细胞至关重要。Tiwari N等人，将小分子组合包括 VPA（V），GSK3b 抑制剂 CHIR99021（C），TGFb 抑制剂 616452 (6)，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂反苯环丙胺（T）称为VC6T，与OAC1化合物组合（统称为 VC6TO），可将MEF重新编程为星形胶质细胞。来自携带Oct4启动子驱动的GFP（OG2）报告基因小鼠的MEF，用VC6TO处理长达25天观察到具有星形胶质细胞样形态的细胞。调整小分子组合，用SB431542(S)代替小分子组合中的TGFb抑制剂 616452 (6)即VCSTO处理人源的成纤维细胞40天后，可形成大量具有星形神经胶质祖细胞样形态的细胞。

3. 抑制TGFb 途径可诱导成纤维细胞重编程为星形胶质细胞

TGFb是诱导上皮细胞转变的细胞因子，TGFb信号转导通过间充质-上皮转角形式的表达程序抑制成纤维细胞基因重编程，抑制TGFb信号可促进成纤维细胞向星形胶质细胞等其它细胞转变。并且抑制TGFb信号传导可以促进神经外胚层的形成。此外，抑制TGFb信号转导可诱导骨形态发生蛋白（BMP）信号，BMP信号参与神经胶质细胞功能的维持，在神经胶质细胞的发育过程中发挥重要作用。上述研究表明抑制TGFb 途径可诱导星形胶质细胞分化并确定和维持星形胶质细胞特性。

4. miRNA参与星形胶质细胞重编程

神经胶质细胞的再生过程中，许多 miRNA 也参与其中。miR-125b 可以调节少突胶质细胞的增殖和星形胶质细胞的再生。在大脑发育过程中，星形胶质细胞中miR-29 的表达比在神经元中的表达强烈，Ouyang YB等人的实验表明，在星形胶质细胞培养过程中，miR-29a 的表达非常强烈。

5. 展望

随着近几年科学家们对星形胶质细胞的不断深入研究，使得星形胶质细胞从默默无闻的“幕后”工作者逐渐走到了台前。目前，对于将体细胞重编程为星形胶质细胞的研究已经取得了一些进展，但仍存在诱导时间长、效率低等问题，并且重编程过程中的作用机制也需进一步深入研究。这些研究必将促进细胞重编程技术在再生医学领域的发展，也为星形胶质细胞异常导致的星形细胞瘤、癫痫、亚历山大病和神经退行性疾病等疾病带来新的安全可靠的潜在治疗策略。