孙远东

(蚌埠医学院，安徽 蚌埠 233000)

(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐是艾伯维抗癌药维利帕尼 Veliparib(ABT-888)的重要中间体，是一种有效的聚ADP核糖聚合酶(PARP)-1和PARP-2抑制剂。目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗[1-2]，其中包括去年刚启动的2项III期关于乳腺癌的临床试验。第一项是维利帕尼(Veliparib)与化疗药物卡铂(CBP)联合用于早期、三阴性乳腺癌的安全性和有效性, 这项临床试验分为三组，将进行Veliparib+卡铂或安慰剂+卡铂与标准新辅助化疗的对比(NCT02032277)。第二项是维利帕尼(Veliparib)与化疗联合用于治疗乳腺癌，这项研究将在HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌患者身上对比Veliparib与化疗药物紫杉醇和卡铂联合用药与单纯化疗的效果(NCT02163694)[3-4]。

目前(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐文献报道的合成方法有以下几种：

第一种合成方法是以5-氯-2-戊酮和氰化钠为原料合成混旋的2-甲基脯氨酸再通过(S)-2-甲基苄胺拆分得到(S)-2-甲基脯氨酸再与盐酸成盐得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐，反应式如下：

此方法需用到氰化钠，剧毒，危险性太大，另外用(S)-2-甲基苄胺拆分收率太低[5]。

第二种合成方法是以3-甲基苯丁酮为原料，溴代后与Boc保护的(L)-2-氨基丙酸钾合成 (R)-3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸和(S)-3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸混旋物，再与1,3-二碘丙烷反应后盐酸水解得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐，反应式如下：

此方法反应过程复杂，且用到溴素，严重污染环境[6]。

本发明合成方法以L-脯氨酸(2)为起始原料(此原料价格便宜，市场上大量供应)，与三氯乙醛水合物环合后再进行甲基化反应，得到(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)，最后盐酸水解得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)，此方法采用不对称合成，收率较高。

(1)

1 实验部分

1.1 主要原料

L-脯氨酸、三氯乙醛水合物、碘甲烷、二异丙基氨基锂，氨水。

1.2 合成原理

以L-脯氨酸(2)为起始原料，与三氯乙醛水合物环合得到3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)，再进行甲基化反应，得到(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)，最后盐酸水解得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)

具体合成路线如下：

Scheme 1

1.3 合成方法

1.3.1 3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)的制备

将甲苯(3L)，冰醋酸(300mL)，L-脯氨酸(300g，2.6mol)和三氯乙醛水合物(647g，3.9mol)加入到反应瓶中，升温至回流分水，反应8小时，反应基本完全，70℃减压蒸馏出溶剂，残留物用石油醚乙酸乙酯重结晶得到白色固体3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)516g，收率81%；m/z(%)：245.71(M+)；1HNMR(D2O，400MHz) ：δ(ppm)1.78-1.64 (m, 1H, CH2CN), 1.96-1.85 (m, 1H, CH2CN), 2.13-2.02 (m, 1H, CH2N), 2.26-2.13 (m, 1H, CH2N), 3.15-3.06 (m, 1H, CHN), 3.39 (ddd, J 10.9, 7.8, 6.0, 1H, CH2CCN), 4.09 (dd, J 8.9, 4.6, 1H, CH2CCN), 5.14 (s, 1H, CH)。

1.3.2 (S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)的制备[7-9]

将3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(49.5g，0.202mol)和四氢呋喃(300mL)加入到反应瓶中，液氮降温至-70℃，滴加二异丙基氨基锂(41.7g，0.389mol)/四氢呋喃(150mL)溶液，控温-70℃～-60℃，约1小时滴加完，加完后继续搅拌反应1小时，滴加碘甲烷(75g，0.528mol)/四氢呋喃(200mL)溶液，加完后继续搅拌反应4小时，反应完毕后，升温至-30℃，加入氨水(300mL)，搅拌半小时，分液，有机层水洗一次，减压浓缩后得油状物(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)44.7g，收率：85%； m/z(%)：259.49(M+)；1HNMR(CDCl3，400MHz) ：δ(ppm)1.53 (s, 3H, CH3), 1.72-2.02 (m,3H, CH2CN and CH2CCN), 2.18-2.26 (m,1H, CH2CN), 3.15-3.22 (m,1H, CH2N), 3.35-3.44 (m,1H, CH2N) and 4.99 (s,1H, NCH)。

1.3.3 (S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)的制备[10]

2 结论

以L-脯氨酸(2)为起始原料，与三氯乙醛水合物环合得到3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(3)，再进行甲基化反应，得到(S)-7-甲基-3-(三氯甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-C]恶唑-1-酮(4)，最后盐酸水解得到产物(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐(1)。该合成(S)-2-甲基脯氨酸盐酸盐的方法具有原料价廉易得，工艺采用不对称合成，收率高，步骤较少，操作容易的优点。