于兆军, 姜斌

肥城市人民医院肾内科(山东肥城 271600)

1988年，日本学者Tetsuji Sudoh首次从猪脑内分离得到一种具有强有力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，命名为脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP),BNP的主要功能是维持血容量、渗透压及压力调节的稳态；正常情况下，只有少量的BNP存在心房心肌细胞，当心脏容量负荷增加、心房颤动、心脏瓣膜病、冠心病等因素出现心肌伸展或缺血时，BNP基因被激活，产生BNP前体(Pre-PreBNP), Pre-PreBNP的一个氨基酸信号肽立刻去除，形成B型钠尿肽前体(ProBNP), ProBNP 被蛋白水解酶分解为无活性的氨基末端B型钠尿肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-ProBNP)和有活性的B型钠尿肽，由于NT-ProBNP检测对标本要求不高、体外稳定、半衰期长、心力衰竭时血浆浓度高等优点成为比BNP更适合的临床辅助诊断心力衰竭的指标，2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[1]推荐将NT-ProBNP用于急慢性心力衰竭的诊断和预后判断，NT-ProBNP受年龄、性别、肥胖、肾功能等的影响，年龄越大NT-ProBNP越高，女性NT-ProBNP水平高于男性，肥胖患者的NT-ProBNP水平低于非肥胖患者，估计肾小球滤过率(eGFR)与NT-ProBNP呈负相关，但慢性肾功能不全患者血浆NT-ProBNP的升高不完全由于肾小球清除减少所致，国内学者徐丽平[2]研究发现NT-ProBNP的升高与肾小球滤过率无相关性，慢性肾功能衰竭患者NT-ProBNP的升高主要是心血管高危事件导致生成增加,NT-ProBNP对于慢性肾功能衰竭合并心血管高危事件的诊断及预测是独立于肾小球滤过率下降之外的，NT-ProBNP是慢性透析患者心血管疾病相关死亡的预测指标，与心血管和非心血管来源的2年死亡率相关[3]，NT-ProBNP分子量为34 600，不同透析方式可能影响NT-ProBNP的血浆浓度，瑞典Laveborn等[4]研究发现低通量透析及高通量透析后NT-ProBNP血浆浓度不同，透析可以影响NT-ProBNP的血浆浓度，因此透析后NT-ProBNP结果可能影响对尿毒症患者心血管事件的预测和判断。本研究主要探讨透析对NT-ProBNP的影响来更好的指导NT-ProBNP对心血管事件的预测,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年1月在我院应用动静脉内瘘行常规血液透析治疗的病情相对稳定的患者，最终纳入患者66例，其中男38例，女28例，年龄30～60岁，平均(51±6.66)岁。所有患者均符合《内科学》第8版尿毒症的诊断标准，血清肌酐水平均>707 μmol/L，计算肾小球滤过率均<10 mL/(min·1.73 m2)，均无尿状态，每周血液透析3次，透析间期体重增长不超过5%，透析中均未出现低血压、低血糖表现；既往有心脏病病史的患者排除在外；所有患者均在知情同意情况下参与本试验。

将患者分为A、B、C 3组，采用低通量透析的患者为A组，采用高通量透析的患者为B组，采用血液透析滤过的患者为C组，分别为25例、21例及20例。3组间性别构成、年龄、透析前收缩压、透析前舒张压、透析后收缩压、透析后舒张压、超滤量等指标差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

项目A组B组C组例数252120性别(例) 男151211 女1099年龄(岁)50.04±6.1351.43±7.0051.75±7.11收缩压(mmHg) 透析前158.80±10.62156.09±10.62155.35±8.17 透析后152.12±10.84153.24±9.19155.65±9.00舒张压(mmHg) 透析前93.44±9.3987.90±21.2488.80±7.03 透析后84.96±7.0685.86±7.0188.25±6.66超滤量(L)3.40±0.593.48±0.673.39±0.57

1.2 仪器与方法 抗凝剂选用低分子肝素钠(规格：0.4 mL,4 250 U,意大利阿尔法韦士曼制药公司生产)，剂量：60～80 IU/kg，血液透析机使用费森4008B血液透析机，低通量透析器使用费森FX10，超滤系数14 mL/(h·mmHg)，膜面积1.8 m2；血液透析滤过治疗使用4008S血液透析滤过机，血滤器使用FX80，超滤系数59 mL/(h·mmHg)，膜面积1.8 m2；高通透析使用FX60，超滤系数46 mL/(h·mmHg)，膜面积1.4 m2；透析液选用碳酸氢盐透析液，透析液流量为500 mL/min,血流速度设定在200～268 mL/min，超滤量不超过体重的5%。所有患者的血压测量由同一个护士测量，使用经过校正的汞柱血压计测量2次血压，间隔3 min，取两次测量的平均值。患者在同一次血液透析前后采血标本，透析前由静脉端抽血，抽血前患者保持情绪、血压稳定，静卧半小时，透析结束前同样由静脉端采血，采血时降低血流速度至50 mL/min,30 s后取血，血样本均在1 h检验，采用酶联免疫荧光法检验,检验仪器为梅里埃分析仪 MINI-IDAS，检测NT-ProBNP血浆浓度，观察3种不同透析方式后患者NT-ProBNP血浆浓度的变化。ΔNT-ProBNP=透析后-透析前。

2 结果

2.1 透析前后及组间NT-ProBNP血浆浓度变化对照 A组透析后NT-ProBNP血浆浓度较透析前升高，差异有统计学意义(P<0.01)；B组透析后NT-ProBNP血浆浓度较透析前降低，差异有统计学意义(P<0.01)；C组透析后NT-ProBNP血浆浓度较透析前降低，差异有统计学意义(P<0.01)。透析前3组间NT-ProBNP血浆浓度对比，差异无统计学意义(P>0.05)。透析后3组间NT-ProBNP浓度对比，差异有统计学意义(P<0.01)；3组间两两对比，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

项目A组(n=25)B组(n=21)C组(n=20)F值P值透析前15760.40±11373.1822764.05±12784.0118715.15±13011.011.8420.167透析后21134.96±8939.5815980.90±8447.90∗10576.85±8437.10∗△8.3260.001t值-8.3245.5355.117P值0.0000.0000.000

*与A组透析后比较P<0.01; △与B组透析后比较P<0.01

2.2 透析前后NT-ProBNP水平变化的相关因素分析 66例患者透析后NT-ProBNP平均下降(2 588.61±8 239.70)pg/mL； ΔNT-ProBNP作为因变量，多元线性回归分析对照发现超滤系数与ΔNT-ProBNP呈负相关，与ΔNT-ProBNP的绝对值呈正相关，也就是说超滤系数越大ΔNT-ProBNP负值越小，|ΔNT-ProBNP|越大，透析后NT-ProBNP血浆浓度越低，超滤系数是影响NT-ProBNP变化的独立影响因素，决定了NT-ProBNP变化的55.6%(调整R方0.556)；控制超滤系数的影响，对ΔNT-ProBNP与膜面积的相关关系进行进一步偏相关分析结果显示ΔNT-ProBNP与膜面积的大小无相关性(r=0.210，P=0.093)。见表3、4，图1。

变量n数值ΔNT-ProBNP(pg/mL)66-2588.61±8239.70膜面积(m2)661.67±0.19超滤系数[mL/(h·mmHg)]6637.82±19.44Δ收缩压(mmHg)66-3.35±14.06Δ舒张压(mmHg)66-4.03±16.25超滤量(L)663.42±0.60年龄(岁)6651.00±6.66性别66-

表4 ΔNT-ProBNP与超滤系数及膜面积、收缩压、舒张压等的相关分析

*中度相关；△低度相关

3 讨论

BNP除具有强大的利钠、利尿作用外，还有松弛血管平滑肌、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统等作用, 各种可以使心脏容量负荷或压力负荷增加，心肌受到牵张或室壁压力增大的情况如：心力衰竭、左心室收缩舒张功能障碍、心肌缺血、心律失常、心肌肥厚等况均可引起心肌细胞大量释放有生物活性的BNP及等摩尔的无生物活性NT-ProBNP，通过测定NT-ProBNP的血浆浓度，可以独立预测左心室舒张末期压力增高情况，NT-ProBNP水平与急、慢性心力衰竭严重程度相平行，是急、慢性心力衰竭最强的预测指标，NT-ProBNP的清除受肾功能的影响，在慢性肾功能衰竭的患者中随着肾小球滤过率的下降，NT-ProBNP的血浆浓度升高，但制定合适的截点后仍然能准确地预测患者心血管高危事件的发生。美国发表的国际NT-ProBNP专家共识[5]中提出当用NT-ProBNP评价肾功能不全患者时，对于年龄<50岁，50～75岁和>75岁的截定值分别为450、900和1 800 ng/L，无需根据肾功能进一步调整，对于特殊的年龄<50岁伴严重慢性肾脏病患者，其NT-ProBNP截定点可为1 200 ng/L，但尿毒症患者通常处于无尿状态，且一般伴有心肌肥厚、心室收缩舒张功能障碍、水负荷过重、心功能不全等因素，NT-ProBNP的水平普遍比较高，Chen等[6]学者通过对306例CKD5期慢性肾病维持血液透析患者的NT-ProBNP血浆浓度的ROC分析，推荐NT-ProBNP水平≤5 666 pg/mL为达到血压、血红蛋白和超滤/干体重比的目标截点值。

图1 ΔNT-ProBNP与超滤系数相关关系散点图

一般认为通过4 h普通血液透析超滤过多的水分、血压下降，患者心脏负荷减轻，心功能得到改善，心室壁受到牵拉减少NT-ProBNP分泌减少，透析后NT-ProBNP血浆浓度下降，但本研究结果发现普通低通量血液透析后NT-ProBNP较透析前上升约34%，说明低通量血液透析不能清除NT-ProBNP,虽然透析后心功能改善，NT-ProBNP的分泌减少，但肾功能正常情况下NT-ProBNP的半衰期为120 min，进入该试验的患者均无尿状态肾小球滤过率几乎为零，NT-ProBNP不能通过肾脏排泄，半衰期延长，代谢缓慢，况且透析超滤过多的水后血液浓缩，因此出现短期内NT-ProBNP血浆浓度不降反而升高；高通透析及血液透析滤过后患者NT-ProBNP较前下降，下降幅度分别为29%、43%，说明高通量透析及血液透析滤过均可以清除部分NT-ProBNP,通过多元线性回归分析发现NT-ProBNP的变化与超滤系数有关，与膜面积、超滤量、年龄、性别、血压变化等因素无相关性，高通透析器及血滤器的孔经较大，对NT-ProBNP具有通透性，孔径越大，NT-ProBNP越容易通过，透析后NT-ProBNP血浆浓度下降越明显；综上所述，血液透析患者NT-ProBNP血浆浓度的变化与超滤系数有关，与膜面积、超滤量、年龄、性别、血压变化等因素无相关性，在应用NT-ProBNP评估尿毒症患者的心血管事件时，应考虑透析方式对NT-ProBNP的血浆浓度的影响，最好在透析前抽血检测NT-ProBNP血浆浓度；急症患者必须在透析后抽血检测NT-ProBNP时，需考虑透析方式对NT-ProBNP血浆浓度的影响。