张刚，杜娟，夏伶俐，余琼，陈颖，严骏松，蒋丽丽，贾业贵

1江汉大学附属医院、武汉市第六医院消化内科(湖北武汉 430015)； 2湖北大学医院内科(湖北武汉 430062)

随着我国经济的快速发展，国人的饮食结构及生活环境发生很大改变，疾病谱也随之发生了明显变化。传统常见病如消化性溃疡、病毒性肝炎逐渐减少，而以往被视为我国少见病的克罗恩病发病(Crohn′s disease,CD)率逐渐增加，并成为消化系统常见病[1]。CD是由基因及环境因素相互作用引起的一种终身性疾病，可累及全消化道及消化道以外的器官，如关节、眼等[2]。由于本病病因不明，并发症发生率高，病程长，具有致残性，对患者及社会带来巨大经济负担，既是一个医学难题，也是一个社会问题[3]。CD目前尚无对因治疗，没有一劳永逸的特殊措施。糖皮质激素是治疗中-重度活动期CD患者的常用治疗方案，包括口服或静脉给药[相当于泼尼松0.75 mg/(kg·d)]。然而，有相当一部分患者对激素失应答或依赖，称为难治性CD。目前，难治性CD患者的治疗方案有限，常用的有英夫利昔单抗或联合免疫抑制剂或手术治疗，不仅价格高昂，而且手术影响生活质量。因此，选择恰当的生物学指标，提高糖皮质激素疗效，减少激素无效或依赖的发生具有重要意义。研究显示，外周血嗜酸性粒细胞对糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病具有预测价值，嗜酸性粒细胞比例较高的患者对糖皮质激素疗效更佳，能缩短病程，促进肺功能恢复，降低治疗失败率[4-5]。那么，外周血嗜酸性粒细胞能否对糖皮质激素治疗中-重度CD的疗效提供参考价值，指导临床用药？为此，笔者设计本研究，探讨外周血嗜酸性粒细胞对于评估糖皮质激素治疗CD疗效的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2014年1月至2018年1月住院接受糖皮质激素治疗的中-重度CD患者，同时满足以下纳入标准，不满足任何一项排除标准。入组标准：(1)符合CD诊断标准[1]；(2)对糖皮质激素治疗知情同意；(3)克罗恩病活动指数(CDAI)评估病情处于中-重度活动期。排除标准：(1)既往治疗对糖皮质激素失应答或依赖；(2)合并活动性肺结核等其他严重感染；(3)合并严重心、肺、肝或恶性肿瘤患者。

激素失应答定义为经泼尼松或相当于泼尼松0.75 mg/(kg·d)治疗超过4周，患者仍处于活动期。激素依赖定义为激素治疗能维持缓解，但停用激素3个月内复发；或激素治疗3个月后，泼尼松不能减量至10 mg/d。

根据嗜酸性粒细胞比例分为>2%组80例(A组)和≤2%非嗜酸性粒细胞组80例(B组)。所有患者治疗前均以CDAI评估活动程度。

1.2 研究方法

1.2.1 研究设计 糖皮质激素治疗前收集患者基本人口学资料及临床资料，如年龄、性别、蒙特利尔分型、既往治疗情况、并发症等。激素治疗前采集外周血，收集患者嗜酸性粒细胞，并根据比例分为A组和B组。激素治疗后门诊规律随访，在用药0、1、2、6个月通过CDAI评估疾病活动程度，采集外周血，记录白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血沉(ESR)指标。在激素治疗前及治疗后2个月行肠镜检查，以克罗恩病简化内镜评分(simple endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)[6]评估黏膜愈合情况。研究方法符合伦理学标准，经我院医学伦理委员会同意。

1.2.2 治疗方案 两组患者均予口服或静脉使用糖皮质激素，相当于泼尼松0.75 mg/(kg·d)，总量不超过60 mg/d，加或不加用硫唑嘌呤1～1.5 mg/(kg·d)。若达到临床缓解，则激素逐渐减量，每周减5 mg，减至20 mg/d后每周减2.5 mg直至停药；若激素失应答或激素依赖则采用英夫利昔单抗升级治疗。

1.2.3 临床疗效评估 定义CDAI<150分为临床缓解；150～220为轻度活动；220～450为中度活动；>450为重度活动。临床应答指治疗后CD活动指数CDAI下降>100分以上，诱导缓解指治疗后CDAI<150分，计算临床应答率及诱导缓解率。SES-CD 0～2分为黏膜愈合，计算治疗后黏膜愈合率。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件，正态分布计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 共有160例患者纳入本研究，A组及B组患者各80例，其中A组男46例，女34例，B组男44例，女36例。依据蒙特利尔分型，年龄、病变部位、疾病行为差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

依据CDAI评分，A组及B组激素治疗前中、重度活动期患者分别为59例(73.8%)、21例(26.2%)和63例(78.8%)、17例(21.2%)，差异无统计学意义(2=0.55，P=0.46)。常见临床表现为腹痛、腹泻、体重减轻、血便、发热等，两组患者临床表现差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者既往用药有糖皮质激素、英夫利昔单抗、硫唑嘌呤，用药史差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组患者蒙特利尔分型 例

表2 两组患者CDAI、临床表现及既往用药史 例

2.2 两组患者疗效对比 A组及B组患者激素治疗2个月后临床应答率差异无统计学意义(P>0.05),诱导缓解率差异有统计学意义(P<0.05),黏膜愈合率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者疗效对比 例(%)

两组患者CRP、PCT、ESR、WBC均有所下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，组间比较时A组CRP、PCT下降更显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

炎症指标A组B组P值治疗前 CRP(mg/L)27.3±35.426.8±32.50.64 PCT(μg/L)0.3±0.20.3±0.20.82 ESR(mm/h)35.2±26.838.0±24.30.39 WBC(×109·L-1)9.6±3.310.1±4.60.41治疗后 CRP(mg/L)9.3±8.411.8±7.2<0.01 PCT(μg/L)0.1±0.20.2±0.3<0.01 ESR(mm/h)16.3±22.817.2±21.10.14 WBC(×109·L-1)7.7±2.47.5±3.60.21

2.3 随访 两组患者治疗后均规律门诊随访，随访时间≥6个月。在A组中，54例诱导缓解患者随访过程中5例复发；B组患者中，41例诱导缓解，其中3例复发，两组差异无统计学意义(P>0.05)。所有达到黏膜愈合的患者均在半年随访时间内无复发。

3 讨论

CD是炎症性肠病(IBD)的一个亚型，多见于发达国家，而我国的发病率虽不及发达国家，但发病率逐年升高，逐渐成为我国的一种常见病。香港地区的一项流行病学调查显示，该地区CD发病率在1981—2014年33年间升高146倍，由0.01/10万人升高至1.46/10万人[7-8]。国内尚缺乏大型CD流行病学调查，临床病例分析及区域内患病率数据显示，我国CD年发病率在(0.07～1.31)/10万人之间[9-10]。不断增加的患者数量，且并发症多，缺乏特效药物，给CD临床治疗带来困难。提高CD诊治效率，改善患者预后，成为迫切问题[11-16]。

CD的传统治疗方案包括糖皮质激素、5-氨基水杨酸(5-ASA)和免疫抑制剂三类药物。但Lim等[17]进行的对20项5-ASA治疗CD的荟萃分析显示，5-ASA对CD的治疗效果与安慰剂无明显差异。ECCO指南亦不推荐使用5-ASA治疗CD[2]。免疫抑制剂有嘌呤类(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤)、环孢素、甲氨蝶呤等。其中嘌呤类起效较慢，且不能单独用于活动期CD；环孢素、甲氨蝶呤可用于急性期CD，但其严重的不良反应限制其临床应用[18-19]。糖皮质激素可促进抗炎细胞因子的转录，抑制炎性细胞因子的转录，抑制炎症细胞的浸润，产生抑制炎症作用，可用于中重度活动性CD的诱导缓解，但其长期应用不良反应较大，部分患者存在激素无效或激素依赖。新型生物制剂如英夫利昔单抗等可用于上述治疗无效的患者，但其价格高昂，使众多患者望而怯步[20]。在有限的治疗方案内，如何提高治疗的针对性，提高临床疗效成为紧迫问题。

嗜酸性粒细胞由骨髓干细胞分化而来，在骨髓内成熟，通过循环系统，成熟的嗜酸性粒细胞进入结缔组织，多见于肠道及呼吸道固有结缔组织。嗜酸性粒细胞表达IgE及C3b受体，具有大量嗜酸性颗粒，可介导超敏反应和抗寄生虫感染。CD患者病理活检标本发现，病变部位肠表面上皮下嗜酸性粒细胞增多，是CD最早出现的改变之一。推测嗜酸性粒细胞在CD发展中发挥一定作用。

由于糖皮质激素的广泛抗炎作用，其常用于其他系统疾病，如呼吸系统疾病中的慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等[21]。部分研究显示，外周血嗜酸性粒细胞增高的患者激素疗效优于外周血嗜酸性粒细胞低的患者[5]。那么，这一现象是否也适用于激素治疗中重度CD患者呢？为探讨这一问题，笔者根据激素治疗前嗜酸性粒细胞比例分为嗜酸性粒细胞组及非嗜酸性粒细胞组，探究两组患者临床疗效的差异。本研究发现，嗜酸性粒细胞组患者临床应答率及黏膜愈合率较非嗜酸性粒细胞组有增高趋势，但尚无统计学意义。在临床缓解率方面，嗜酸性粒细胞组显著高于非嗜酸性粒细胞组，差异有统计学意义。可见，嗜酸性粒细胞较高的中重度CD患者对激素治疗反应更好。在炎症指标方面，两组患者CRP、PCT、ESR、WBC在激素治疗后均有所下降，其中嗜酸性粒细胞组CRP、PCT下降较非嗜酸性粒细胞组更显著，推测激素对嗜酸性粒细胞较高的患者抗炎效果更佳。

综上所述，嗜酸性粒细胞较高的中-重度CD患者接受糖皮质激素治疗时临床缓解率较高，CRP、PCT下降更显著，提示外周血嗜酸性粒细胞可作为糖皮质激素治疗CD的生物学指标。