王佳，张春明，季莹，吴凯华

南京中医药大学附属南京医院/南京市第二医院1麻醉科，2妇产科，南京 210003

手术后疼痛是由于手术创伤直接导致的切口及创面疼痛，可引起外周组织合成和分泌多种炎性因子激活伤害感受器导致患者产生痛苦感受及不愉快的情感经历[1]。研究证实，术后疼痛能增加老年患者心血管负担并提高心血管事件发生概率，延迟呼吸和消化功能恢复，降低免疫功能[2-3]。宫颈癌根治术手术创伤大，术后疼痛不仅引起一系列病理生理变化，还可提高患者术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的发生率，不利于老年患者术后恢复[4]，因此减轻患者术后疼痛，降低POCD发生率有重要意义。氟比洛芬酯是一种非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID），研究发现其在多种手术中能发挥良好的镇痛作用[5]，但关于其对老年宫颈癌根治术后镇痛报道较少，故本研究探讨氟比洛芬酯不同给药时机对术后疼痛及POCD的影响，以期为临床提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2018年12月于南京中医药大学附属南京医院行宫颈癌根治术的老年宫颈癌患者的病历资料。纳入标准：①诊断为宫颈癌并于全身麻醉下行开腹宫颈癌根治术；②年龄≥50岁；③美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①1周内使用过NSAID；②合并消化道溃疡或精神疾病；③病历资料不全。根据纳入、排除标准，共纳入80例宫颈癌根治术患者，依照氟比洛芬酯给药时机的不同分为术前给药组（n=40）及术后给药组（n=40）。术前给药组患者中，年龄为50～77岁，平均年龄为（60.3±5.1）岁；体重指数（24.8±3.2）kg/m2；ASA分级：Ⅰ级11例，Ⅱ级29例；手术时间（118.6±23.4）min。术后给药组患者中，年龄为50～78岁，平均年龄为（60.8±4.8）岁；体重指数（25.3±3.4）kg/m2；ASA分级：Ⅰ级13例，Ⅱ级27例；手术时间（121.5±20.9）min。两组患者临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 麻醉及镇痛方法

所有患者常规禁食水8 h以上，进入手术室后进行心电监测及血氧饱和度监测，开放上肢静脉通路。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，靶控输注丙泊酚（5 μg/ml）及瑞芬太尼（5 ng/ml）、静脉输注罗库溴铵0.6 mg/kg。气管插管后吸入七氟烷的体积分数为0.005～0.015，术中根据患者生命体征调整输注丙泊酚及瑞芬太尼的剂量，维持脑电双频指数（bispectral index，BIS）为40～60。术前给药组患者全身麻醉插管后缓慢静脉推注氟比洛芬酯50 mg，术后给药组患者手术结束后缓慢静脉推注氟比洛芬酯50 mg。术后两组患者均使用静脉自控镇痛泵（将瑞芬太尼0.02 mg/kg加入生理盐水至100 ml）进行镇痛。

1.3 观察指标

采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[6]评价患者术后3、6、12、24 h疼痛情况，得分以0～10分表示，得分越高表示疼痛越剧烈。采用简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[7]于术前1天、术后1天及术后3天对两组患者进行认知功能评价，该量表包括5个方面，共30个问题，总分30分，得分27～30分视为患者认知功能正常；若患者术后MMSE评分较术前减少＞2分即可认为存在POCD。同时记录患者术后24 h内瑞芬太尼用量及术后3天内POCD发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，重复测量数据采用重复测量方差分析；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后VAS评分的比较

经重复测量方差分析，两组患者术后VAS评分时间、组间和时间的交互作用比较，差异均无统计学意义（F时间=1.682，F组间×时间=0.963；P＞0.05），两组患者术后VAS评分组间比较，差异有统计学意义（F组间=9.242，P＜0.05）。术后3 h及术后6 h术前给药组患者的VAS评分均低于术后给药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；术后12 h及术后24 h两组患者的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者术后VAS评分的比较（±s）

表1 两组患者术后VAS评分的比较（±s）

术后12 h 3.32±0.78 3.68±1.01 1.784 0.078术前给药组（n=40）术后给药组（n=40）t值P值2.74±0.71 3.12±0.72 2.377 0.020 2.96±0.69 3.34±0.76 2.341 0.022 2.98±0.81 3.02±0.79 0.335 0.738组别术后3 h 术后6 h 术后24 h

2.2 术后24h内瑞芬太尼用量的比较

术前给药组患者术后24 h内瑞芬太尼用量为（41.28±10.81）ml，明显少于术后给药组的（55.12±12.79）ml，差异有统计学意义（t=5.227，P＜0.01）。

2.3 MMSE评分及POCD 发生情况的比较

经重复测量方差分析，两组患者术前、术后MMSE评分时间、组间和时间的交互作用比较，差异均无统计学意义（F时间=0.747，F组间×时间=1.706；P＞0.05）；两组患者术前、术后MMSE评分组间比较，差异有统计学意义（F组间=12.536，P＜0.05）。术前1天两组患者MMSE评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1天及术后3天术前给药组患者MMSE评分均高于术后给药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。术后3天内术前给药组患者POCD发生率为10.00%（4/40），与术后给药组的 20.00%（8/40）比较，差异无统计学意义（χ2=1.569，P＞0.05）。

表2 两组患者MMSE评分的比较（±s）

表2 两组患者MMSE评分的比较（±s）

组别术前给药组（n=40）术后给药组（n=40）t值P值28.16±1.68 28.35±1.71 0.501 0.618 26.37±2.54 25.18±2.41 2.149 0.035 27.76±1.83 26.92±1.78 2.081 0.041术前1天术后1天术后3天

3 讨论

氟比洛芬酯是以脂微球为载体包裹药物氟比洛芬形成的一种选择性靶向非甾体抗炎镇痛药[8]。脂微球作为药物载体不仅能使药物释放于手术切口及炎症部位发挥靶向作用，还能延长药物的释放时间增加药物镇痛时间，同时脂微球包裹药物容易通过细胞膜，使其发挥快速镇痛的作用[9]。氟比洛芬酯镇痛机制：其经注射进入血液后，被羧基酯酶水解为氟比洛芬，通过抑制前列腺素的合成及炎性因子的产生而发挥作用[10]。手术中除手术切口导致的疼痛外，部分药物也能引起疼痛，丙泊酚是全身麻醉手术中常用的静脉麻醉药物，其常见不良反应为注射痛，阿片类药物会引起痛觉过敏，即低于阈值的刺激亦能引起疼痛。研究证实，氟比洛芬酯在全身麻醉手术中能减轻丙泊酚引起的药物注射痛[11]，同时能预防阿片类药物引起的痛觉过敏[12]。

本研究结果显示，两组患者术后VAS评分组间比较，差异有统计学意义（F组间=9.242，P＜0.05）。术后3 h及术后6 h术前给药组患者的VAS评分均低于术后给药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；术后12 h及术后24 h两组患者的VAS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术前给药组患者术后24 h内瑞芬太尼用量明显少于术后给药组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结果表明，氟比洛芬酯术前给药相较于术后给药能减轻术后短时间内的疼痛。分析原因：静脉注射氟比洛芬酯50 mg后血药浓度6～10 min能达到峰值[13]，术前给药能发挥超前镇痛作用，即手术伤害性刺激之前应用氟比洛芬酯能抑制伤害刺激的传入及中枢神经对疼痛的反射，从而发挥镇痛作用[14-15]。有学者进行Meta分析发现，氟比洛芬酯注射液用于超前镇痛相较于术后给药能提供有效的术后镇痛[16]，与本研究结论一致。有研究者将氟比洛芬酯应用于妇科腹腔镜手术，术后镇痛效果显著，但术前与术后给药的镇痛效果无显著差异[17]。分析原因可能为腹腔镜手术创伤相对较小，伤害刺激相对少，且氟比洛芬酯使用量为100 mg，术后用药同样能发挥良好的镇痛效果。

POCD是术前无精神障碍患者麻醉手术后出现的急性精神紊乱综合征，是常见术后并发症，表现为术后记忆力及注意力下降，计算力及认知能力受损，社交能力减弱[18]。其发病机制尚未完全清楚，可能与多种因素引起的中枢神经递质系统紊乱有关。有研究证实POCD发生的危险因素有年龄及术后镇痛等[19-20]。老年宫颈癌根治术手术创伤刺激大，患者对疼痛耐受差，应激反应大，因此发生POCD风险更高，术后镇痛有重要意义。MMSE作为认知障碍检查工具，简单易行，能客观反映患者认知功能。有研究报道，氟比洛芬酯用于老年妇科宫颈癌根治术，术前用药患者术后24 h及术后72 h MMSE评分均明显高于术后用药患者，并能显著降低POCD发生率[21]。本研究中术前1天两组患者MMSE评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后1天及术后3天术前给药组患者MMSE评分均高于术后给药组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果表明术前应用氟比洛芬酯能改善患者术后认知功能障碍，与上述研究结论一致。

综上所述，氟比洛芬酯用于老年宫颈癌根治术术前给药相较于术后给药，能减轻患者术后疼痛并改善患者认知功能。