陈莉萍，张伟令，张谊，胡慧敏，黄东生

首都医科大学附属北京同仁医院儿科，北京100730

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一组罕见的病因不明的反应性增殖性疾病，以单核巨噬细胞系统特定树突状细胞和网状细胞增生为特征，是最常见的儿童组织细胞增生症[1]。LCH临床表现及首发临床症状多样，程度从单一的骨破坏到多器官损害不等，疾病进展过程因人而异，可表现为自发性消退、数年慢性反复发作或迅速恶化甚至死亡[2]。头颈部受累的LCH患者，因病变邻近重要器官，可出现严重后遗症，严重影响患儿的长期生活质量。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京同仁医院收治的34例头颈部受累并明确诊断为LCH患儿的病历资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年3月至2018年2月首都医科大学附属北京同仁医院收治的头颈部受累的LCH患儿。纳入标准：所有患儿均经活检或手术切除病变，经普通染色及免疫组化染色明确诊断为LCH。排除标准：中断治疗的患儿。依据纳入和排除标准，本研究共纳入34例头颈部受累的LCH患儿，其中男25例，女9例；发病年龄20天～13岁，中位发病年龄为36个月；＜3岁19例，≥3岁15例。依据国际组织细胞协会制定的临床分型标准[3]进行临床分型：Ⅰ型1例，Ⅱ型12例，Ⅲ型21例。按照Lavin和Osband临床分级标准进行分级[4]：Ⅰ级3例，Ⅱ级21例，Ⅲ级7例，Ⅳ级3例。

1.2 治疗方法

34例患儿开始均按照改良DAL-HX83/90方案进行化疗[5]：①Ⅰ、Ⅱ型患儿共接受为期6周的以长春新碱+泼尼松（VP）方案为基础的诱导化疗，第1、3周的第1天，依托泊苷（VP16）静脉注射，6-巯基嘌呤（6-MP）自诱导化疗开始连续口服52周；Ⅲ型患儿在上述VP+6-MP+VP16方案的基础上接受为期6周的诱导化疗，于第1周第4天联合氨甲蝶呤（MTX），于第3周第4天联合环磷酰胺（CTX）治疗。②所有患儿诱导化疗结束后，接受为期46周的维持治疗：Ⅰ型患儿从化疗第9周开始给予VP方案强化化疗，每3周强化1次；Ⅱ型患者接受6-MP+MTX的维持化疗方案，维持治疗期间，接受VP+VP16强化化疗；Ⅲ型患儿的维持化疗方案与Ⅱ型患儿相同，维持治疗期间，在Ⅱ型强化化疗的基础上联合MTX或CTX。

1.3 疗效评估标准

参照国际组织细胞协会制定的LCH疗效判定标准[6]评估34例患儿的临床疗效：治愈，症状和（或）客观征象完全消失；好转，症状和（或）客观征象减轻，无新病灶出现；稳定，症状和（或）客观征象持续存在，但无新病灶出现；进展或恶化，症状和（或）客观征象有进展，和（或）出现新病灶或旧病灶复发。临床总有效率=（治愈+好转）例数/总例数×100%。

1.4 随访

采用电话、门诊或住院随访方式，对34例患儿进行15～158个月的随访，中位随访时间为82个月，随访截止时间为2019年4月30日。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Logrank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

34例头颈部受累的LCH患儿发病时的临床表现主要以头颈部病变相关症状为主：眼睛肿胀或眼球突出19例，视力下降1例，眼睑肿物4例，斜视1例，外耳道肿物3例，头部包块4例，鼻出血或鼻塞2例。34例头颈部受累LCH患儿的受累器官：骨骼受累34例（均有中枢神经系统危险骨受累，其中7例患儿同时合并非中枢神经系统危险骨受累），脑膜受累3例，中枢神经系统受累8例（包括脑膜、脑实质、视神经、听神经等），肺受累9例，肝脏受累1例，骨髓受累4例，皮肤受累2例，淋巴结受累1例。

2.2 临床疗效

诱导化疗6周后，34例患儿治愈0例，好转32例，进展或恶化2例（其中1例未进行规律治疗，给予重新诱导化疗并规律治疗后原发病灶消退速度较为理想），总有效率为94.1%（32/34）。维持治疗过程中定期进行影像学检查，15例患儿的原发病灶消退较慢，对其化疗方案进行了适当调整。治疗52周后，治愈33例，好转0例，进展或恶化1例，总有效率为97.1%（33/34）。（图1）

图1 某1岁原发于右侧内耳的女性LCH 患儿化疗前后磁共振图像

2.3 预后情况

34例患儿均治愈，5年累积总生存率为100%，5年疾病无进展生存率为（53.6±8.9）%（图2）。Ⅰ型患儿的5年无进展生存率为100%，Ⅱ型患儿的5年无进展生存率为（83.3±10.8）%，将Ⅰ及Ⅱ型患儿作为一组，其5年无进展生存率为（84.5±5.8）%，高于Ⅲ型患儿的（34.5±10.8）%，差异有统计学意义（χ2=5.886，P＜0.05）（图3）。依据发病年龄将34例患儿分为≤2岁组（n=12）和＞2岁组（n=22），比较两组患儿的无进展生存率，结果显示，≤2岁组患儿的无进展生存率为（24.9±7.6）%，低于＞2岁组患儿的（72.1±9.1）%，差异有统计学意义（χ2=7.174，P＜0.05）。

图2 头颈部受累LCH患儿（n=34）的5年疾病无进展生存曲线

3 讨论

目前，LCH的发生机制尚不明确，其可能与朗格汉斯细胞克隆增殖异常、细胞因子介导、病毒感染、免疫调节紊乱、遗传倾向等有关[7-9]。LCH可见于任何年龄个体，儿童发病率为（2～10）/100万，好发于1～3岁男性儿童。本研究纳入的头颈部受累的LCH患儿，男性多于女性，发病年龄为20天～13岁，其中3岁以下发病的患儿有19例（55.8%），3岁以上发病的有15例（44.1%），与文献报道基本一致[10]。

2008年，LCH被世界卫生组织（WHO）界定为恶性肿瘤。LCH的临床表现多种多样，病情差异大，可以从单一的骨骼损害到多系统的受累，其临床病程与诊断时累及的器官数量有关[11]。研究显示，侵犯的部位不同及累及的器官数量不同，LCH的预后也存在一定的差异[12]。本研究纳入的LCH患儿最初以头颈部相关症状起病，如眼睛肿胀或眼球突出、视力下降、眼睑肿物、斜视、外耳道肿物、头部包块、鼻出血或鼻塞等，累及的器官由多到少依次为骨骼、肺、骨髓、皮肤、脑膜和淋巴结等，因本研究纳入的患儿均未累及垂体，故均无尿崩情况出现。本组34例患儿累及的骨骼中均存在中枢神经系统危险骨，包括面骨、颅前窝、颅中窝、上颌骨、颞骨、蝶筛骨、眼眶骨、颧骨和乳突。研究表明，在中枢神经系统危险骨受累的患者中，25%的患者合并了中枢神经系统受累[13]。本研究34例患儿均存在中枢神经系统危险骨受累，其中中枢神经系统受累8例，占23.5%（8/34）基本一致。而在中枢神经系统受累的8例患儿中，有5例出现了不同程度的视力下降或听力下降，因此，对于存在中枢危险的LCH患儿应该尽早治疗，以降低后遗症的发生率，提高患儿痊愈后的生存质量。

目前，临床普遍认为，发病年龄、侵及范围和受累器官功能受损的严重程度是影响LCH预后的重要危险因素。本研究按照发病年龄对34例患儿进行分层，结果显示，≤2岁组患儿的无进展生存率为（24.9±7.6）%，低于＞2岁组患儿的（72.1±9.1）%，差异有统计学意义（P＜0.05），表明年龄越小的累及头颈部的LCH患儿越容易复发，需要密切监测。34例LCH患儿根据国际组织细胞协会制定的临床分型进行相应的临床分型，结果显示，Ⅲ型患儿的发病率最高，比例为61.76%（21/34），因本院是以眼、耳鼻喉科为重点临床科室的综合医院，因此，本研究纳入的患儿主要以头颈部病变起病，多数患儿在发病过程中出现了听力或视力下降，存在器官功能异常，Ⅲ型患儿较多。在治疗过程中，15例患儿的原发病灶消退较慢，其中13例临床分型为Ⅲ型，表明头颈部受累合并器官功能异常的LCH患儿治疗难度较高，病灶消退较慢。本研究结果显示，Ⅰ及Ⅱ型患儿的5年无进展生存率为（84.5±5.8）%，高于Ⅲ型患儿的（34.5±10.8）%，差异有统计学意义（P＜0.05），表明Ⅲ型患儿的治疗较为困难，需根据患儿病情变化及时给予强化治疗或选择更为有效的治疗方案。

本研究34例LCH患儿均按照改良DALHX83/90方案化疗。诱导化疗6周后，治愈0例，好转32例，进展或恶化2例（其中1例未进行规律治疗，给予重新诱导化疗并规律治疗后原发病灶消退速度较为理想）。在维持治疗过程中，15例患儿的原发病灶消退较慢，因此将治疗方案调整为VP+6-MP+VP16+MTX+CTX，同时给予MTX及CTX强化治疗，并根据患儿的个体化差异适当延长维持化疗周期，定期复查显示治疗效果较为理想，随访至2019年4月30日，34例患儿的总治愈率为100%。表明对于早期治疗反应较差的累及头颈部的LCH患儿，应及时调整治疗方案，仍可达到较好的预后。研究显示，约50%的LCH患儿在接受初始治疗后复发，多数患儿在初治2年内重新进展为活动性病变[13]，若出现疾病复发，建议采用阿糖胞苷、克拉屈滨及氯法拉滨进行挽救性治疗[14-15]，同时进行自体造血干细胞移植可明显延长患儿的长期无病生存期，改善预后[16]。本研究中仅1例患儿经过6周的诱导治疗后，原发病灶进展，给予按照改良DAL-HX83/90方案化疗重新诱导和维持治疗后，原发病灶完全消退，但在维持治疗第54周复查时胸椎出现新的病灶，给予VP+6-MP+VP16+MTX+CTX强化治疗3周后，病情得到有效控制，目前随访时间已达87个月，处于完全缓解状态。对于复发或进展的累及头颈部的LCH患儿，在给予VP+6-MP+VP16治疗的基础上，应同时给予CTX及MTX化疗。维持治疗期间，需定期复查影像学，结合病灶的变化及时调整治疗方案，可以防止病情进展，治疗效果较为理想。研究显示，难治性复发性LCH患儿出现疼痛、垂体功能低下、生长发育迟缓、听力损伤、硬化性胆管炎、退行性疾病等的概率较高，严重影响患儿的生活质量[17]。本研究维持治疗过程中出现1例进展或恶化患儿，虽然及时调整了治疗方案，随访结束时处于完全缓解状态，但已存在听力受损，仍需继续随访。

研究表明，对于难治性或复发性、急性顽固性、进展性及伴中枢神经系统、肝脏受累的LCH患者，国内外仍无统一的二线方案[18]。本研究患儿均采用改良DAL-HX83/90方案为基础的联合化疗，虽然都累及了中枢神经系统危险骨，但依据患儿的病情变化，及时调整治疗方案，治疗效果满意。但本研究为单中心研究，治疗病例较少，因此，仍需扩大样本进一步探索更为有效的个体化治疗方案，以达到最佳的治疗效果。

综上所述，头颈部受累的LCH患儿出现器官功能异常的治疗难度较高，病灶消退较其他部位慢；在治疗期间，需定期进行影像学检查，结合病灶的变化及时调整治疗方案，可以提高无进展生存率，长期预后较好。