王新慧，李祥春，周保林，王雅琳，钟升，王中峰，刘战涛，刘子玲#

吉林大学第一医院1肿瘤内科，3神经肿瘤外科，4肝胆胰内科，长春 130021

2郑州大学第一附属医院消化内科，郑州 450052

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）预后较差，是病死率很高的消化道肿瘤之一[1]，患者5年生存率小于5%[2]。尽管内镜超声检查和磁共振成像等影像学检查取得了很大进展[3]，但约80%的新发病例是基于转移或局部侵袭而被诊断，被称为“晚期PC”，这些患者错失了根治性手术的最佳时机[4]。因此，临床上迫切需要研究更高效的化疗方案来改善PC患者的预后。吉西他滨（gemcitabine，GEM）目前被用作一线化学治疗药物，自20世纪以来一直是晚期PC的标准治疗药物。尽管GEM可显著延长PC患者的总生存期（overall survival，OS），但其改善PC患者长期预后的效果仍然有限[5]。S-1是由摩尔比为1.0∶0.4∶1.0的替加氟、5-氯-2，4-二羟基吡啶和含氧酸钾组成的口服剂，并且已经与伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙联合应用于PC治疗[6-9]。S-1是口服氟尿嘧啶衍生物，可提高5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性，降低胃肠道不良反应[10]。本研究对S-1单药治疗和S-1联合其他化疗药物治疗在二线治疗GEM难治性PC患者中的疗效和安全性进行Meta分析，明确不同治疗方案的效果，为晚期PC患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

在PubMed数据库、Embase数据库、Cochrane书馆和Web of Science中检索1996年1月至2017年12月发表的文章。文章语言仅限于英文。通过敏感信息检索策略，检索关键词：advanced pancreatic cancer、combination therapy、S-1、randomized controlled trial、controlled clinical trial。文章的纳入标准：①研究对象经组织学或细胞学检查确诊为胰腺腺癌或腺鳞癌，并经GEM治疗疗效欠佳；②研究对象接受治疗前无手术、化疗、放疗史；③研究对象体力状况（performance status，PS）评分为0～1分；④前瞻性Ⅱ～Ⅲ期临床随机对照试验，比较S-1单药治疗和S-1联合其他化疗药物治疗的效果；⑤研究结果包括有效率、OS、无进展生存期（progression free survival，PFS）、95%CI、P值及不良反应（等级≥3级）情况等数据。文章的排除标准：①研究对象有化疗禁忌证；②研究对象有严重的重要器官功能障碍；③低质量临床对照研究（文章论述不严谨、不充分，理论性和研究深度不足，研究重点不突出，研究方法不科学）；④样本量、风险比（hazard ratio，HR或risk ratio，RR）等关键信息缺失。

1.2 资料提取

两名研究者独立从每个合格的研究中提取数据，当提取数据存在分歧时，与第三名研究者讨论解决。选择S-1单药治疗（S-1单药治疗组）和包含S-1联合其他化疗药物治疗（S-1联合治疗组）的研究。收集以下信息：文章发表时间、第一作者姓名、病例数量、患者性别、PS评分、组织学类型、年龄、治疗方案，以及不同组患者的有效率、OS、PFS、HR（或RR）和主要的不良反应。

1.3 评价标准

根据实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）或世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[11]评估疗效。根据美国国家癌症研究所不良事件常见术语标准[12]评估不良反应的发生情况。使用Cochrane手册[13]评估研究的质量。

1.4 统计学分析

采用Rev Man 5.2软件进行数据整理和分析。计数资料采用例数表示。不同研究之间的异质性评估采用I2检验，I2＜50%时，采用固定效应模型分析研究结果；I2≥50%时，采用随机效应模型分析研究结果。Meta分析结果以森林图显示。

2 结果

2.1 检索结果

使用敏感信息检索策略，共检索出1502篇文章。评估1502篇文章的标题和摘要，529篇文章重复，963篇文章不符合本研究的纳入、排除标准。10篇文章被全面评估后，6篇文章被排除，4篇文章被纳入研究。

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入556例GEM难治性PC患者，其中248例患者接受S-1单药治疗，308例患者接受S-1联合其他化疗药物治疗。所有研究均在日本或中国进行。患者的年龄范围为25～85岁。Ueno等[6]和Ge等[7]的研究均是S-1单药治疗与S-1联合亚叶酸钙治疗的Ⅱ期随机对照研究，亚叶酸钙均是25 mg口服，治疗周期略有不同；S-1单药治疗存在差别。Ohkawa等[8]的研究是S-1单药治疗与S-1联合奥沙利铂治疗的Ⅱ期随机对照研究，Mizuno等[9]的研究是S-1单药治疗与S-1联合伊立替康治疗的Ⅱ期随机对照研究。（表1）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 3项研究报告了治疗的有效率。3项研究之间比较，无异质性（I2=0，P=0.46）。固定效应模型分析结果显示，S-1联合治疗组患者的治疗有效率明显高于S-1单药治疗组，差异有统计学意义（RR=1.75，95%CI：1.19～2.57，P＜0.01）（图1A）。

2.3.2 OS 4项研究报告了OS。4项研究之间比较，无异质性（I2=0，P=0.71）。固定效应模型分析结果显示，S-1联合治疗组患者的OS长于S-1单药治疗组，但差异无统计学意义（HR=0.87，95%CI：0.74～1.01，P＞0.05）（图1B）。

2.3.3 PFS 4项研究报告了PFS。4项研究之间比较，无异质性（I2=0，P=0.45）。固定效应模型分析结果显示，S-1联合治疗组患者的PFS明显长于S-1单药治疗组，差异有统计学意义（HR=0.75，95%CI：0.62～0.91，P＜0.01）（图1C）。

表1 4篇文献中556例GEM难治性PC患者的基本临床特征

2.3.4 不良反应 3项研究报告了≥3级药物相关不良反应（嗜中性粒细胞减少症、腹泻、恶心）的发生率。对于嗜中性粒细胞减少症的发生率，3项研究之间比较，无异质性（I2=57%，P=0.10）。随机效应模型分析结果显示，S-1单药治疗组与S-1联合治疗组患者的嗜中性粒细胞减少症（RR=1.38，95%CI：0.55～3.49）的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；对于腹泻、恶心的发生率，3项研究之间比较，均无异质性（腹泻：I2=0，P=0.86；恶心：I2=0，P=0.51），固定效应模型分析结果显示，S-1单药治疗组与S-1联合治疗组患者的腹泻（RR=1.01，95%CI：0.47～2.13）、恶心（RR=1.79，95%CI：0.74～4.31）的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（图1D）。

2.3.5 S-1单药治疗或联合治疗的亚组分析结果亚组分析结果显示，S-1单药治疗和联合治疗患者的OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。S-1联合亚叶酸钙治疗组患者的PFS长于S-1联合奥沙利铂或伊立替康治疗组，差异均有统计学意义（HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P＜0.05）；S-1联合奥沙利铂治疗组与S-1联合伊立替康治疗组患者的PFS比较，差异无统计学意义（HR=0.77，95%CI：0.53～1.12，P＞0.05）（图2）。S-1联合伊立替康治疗组患者的治疗有效率高于S-1单药治疗组，差异有统计学意义（RR=3.07，95%CI：1.03～9.13，P＜0.05）（图1A）。

2.3.6 敏感性分析 每项研究都被单独排除以验证结论的可靠性，结果显示，与逐一排出纳入的研究前的分析结果比较，治疗的有效率、OS及嗜中性粒细胞减少症、腹泻、恶心发生率的分析结果均无改变。然而，排除Ueno等[6]的研究后，PFS的分析结果发生很大改变。

图1 接受S-1单药治疗或联合治疗的患者结局指标的Meta分析结果

2.3.7 发表偏倚 漏斗图分析结果显示没有发表偏倚。然而，在这项Meta分析中，只有4项研究，分析结果的准确性受到限制。

图2 接受S-1单药治疗或联合治疗患者的亚组结局指标的Meta分析结果

3 讨论

PC是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一，预后极差。大多数PC患者确诊时已有局部转移或远处转移，错过了肿瘤手术切除治疗的黄金时期。因此，给予PC患者有效、系统的治疗非常必要。多年来GEM一直被用作晚期PC的标准全身化疗药物。

S-1是一种氟尿嘧啶衍生物，可改善5-FU的抗肿瘤活性，减轻胃肠道不良反应。2006年，日本批准S-1用于PC治疗。GEM和S-1的Ⅲ期临床试验显示，在日本和中国台湾，接受S-1治疗与接受GEM治疗的晚期PC患者的OS相似[14-17]。S-1目前更常用于GEM难治性晚期PC患者的治疗。目前已经进行了很多高质量的临床试验来分析S-1联合其他药物治疗的疗效和安全性。Ueno等[6]和Ge等[7]比较了S-1单药治疗和S-1联合亚叶酸钙治疗PC患者二线治疗的疗效和安全性。Ohkawa等[8]比较了S-1单药治疗与S-1联合奥沙利铂治疗PC患者的疗效，而Mizuno等[9]比较了S-1单药治疗与S-1联合伊立替康治疗PC患者的疗效。这些研究均纳入了本次Meta分析。

本研究结果提示，S-1联合治疗组患者的治疗有效率明显高于S-1单药治疗组，PFS明显长于S-1单药治疗组。值得注意的是，S-1联合治疗组患者的OS长于S-1单药治疗组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。S-1单药治疗组与S-1联合治疗组患者嗜中性粒细胞减少症、腹泻、恶心的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明PC患者对这两种治疗均具有良好的耐受性和适应性。

在S-1单药治疗或联合治疗的亚组分析中，与S-1单药治疗比较，S-1联合治疗并没有使PC患者获得更长的OS；S-1联合亚叶酸钙治疗组患者的PFS长于S-1联合奥沙利铂或伊立替康治疗组，而S-1联合奥沙利铂治疗组与S-1联合伊立替康治疗组患者的PFS比较，差异无统计学意义（P＞0.05），S-1联合亚叶酸钙治疗可使PC患者获得更长的PFS。亚叶酸钙的总剂量和用法可能影响最终的治疗效果。此外，Ueno等[6]和Ge等[7]文章的发表年份和研究中PC患者的基线特征不同，可能有异质性。Ueno等[6]提出，S-1联合亚叶酸钙可有效延长患者的PFS，疗效和耐受性良好，可考虑用于PC治疗。S-1由替加氟、5-氯-2，4-二羟基吡啶和含氧酸钾组成。替加氟在肝微粒体细胞色素p450代谢酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶。亚叶酸钙是5-氟尿嘧啶的生化调节剂，S-1与亚叶酸钙联合应用可以提高化疗的有效性。在生理条件下，脱氧尿苷酸、胸腺嘧啶合成酶和还原叶酸形成三联复合物，促进脱氧胸苷酸合成。当应用5-氟尿嘧啶治疗时，氟脱氧尿苷酸代替脱氧尿苷酸，并与还原叶酸和胸腺嘧啶合成酶结合，形成三联复合物，抑制胸腺嘧啶合成酶发挥作用，终止脱氧胸苷酸的合成。在生理条件下，还原叶酸以较低的浓度存在，导致其对胸腺嘧啶合成酶的抑制作用较弱。外源性亚叶酸钙在体内的应用可以增加三联复合物中还原叶酸的含量，并增强对胸腺嘧啶合成酶的抑制作用，从而提高5-氟尿嘧啶的治疗效果[18]。

敏感性分析结果显示，与逐一排出纳入的研究前的分析结果比较，治疗的有效率、OS及嗜中性粒细胞减少症、腹泻、恶心发生率的分析结果均无改变。然而，排除Ueno等[6]的研究后，PFS的分析结果发生很大改变。这个结果可能与给药方案不同有关。基于此发现，推荐在GEM难治性PC患者的临床试验或实践中应用Ueno等[6]研究中的S-1联合治疗方案。

因为本研究样本量和试验人群的局限性，可能存在偏倚，需要更多的国际机构，特别是欧洲和美国的研究机构，采用标准化、多中心、无偏倚的方法和更大的样本量来确认不同S-1联合治疗方案的安全性和有效性。同时，患者的基线特征和研究背景不同可能影响疗效的评估。但4项高质量随机对照试验的Meta分析的证据水平达到了1级证据，是具有说服力、可靠的证据。

综上所述，与接受S-1单药治疗比较，接受S-1联合治疗的患者有效率更高、PFS更长。亚组分析提示，接受S-1联合亚叶酸钙治疗的患者PFS长于接受S-1联合奥沙利铂或伊立替康治疗的患者，接受S-1联合伊立替康治疗的患者有效率高于接受S-1单药治疗的患者。对于选择S-1作为二线治疗方案的晚期PC患者，S-1联合亚叶酸钙或伊立替康的治疗方案可使患者获得较好的治疗效果，可在未来临床试验和临床实践中进一步深入研究。本研究为S-1的合理使用提供了参考，但仍需更多高质量试验来验证这一结论。