鲍兴嘉，陈 鑫，王世茹，凌运妮，张建军，高 缘*

(1中国药科大学中药学院，南京 211198；2浙江永宁药业股份有限公司，台州 318020；3中国药科大学药学院，南京 211198)

共无定形体系是活性药物成分与小分子物质(药物或辅料)结合形成的具有单一玻璃化转变温度(Tg)的单相体系[1]，不同分子间可存在如氢键、离子键等作用力，如盐酸鲁拉西酮-糖精共无定形、瑞格列奈-糖精共无定形等[2-3]；也可仅是分子状态的混溶而无明显分子间作用力，如辛伐他汀-格列吡嗪共无定形、盐酸鲁拉西酮-瑞格列奈共无定形[4-5]。本课题组前期研究表明，将药物制成共无定形，与单独无定形相比，不仅可保持较高的表观溶解度和溶出度，同时还具有提高物理稳定性的潜力[2-3,5-7]。

达比加群酯甲磺酸盐(dabigatran etexilate mesylate，DE，图1)是FDA批准的首个口服凝血酶抑制剂，具有良好的抗凝疗效，颅内出血发生率低，安全性更好[8]。临床试验表明DE可替代华法林预防肺动脉栓塞复发[9]。他达拉非(tadalafil，TD，图1 )是细胞中高选择性磷酸二酯酶5型(phosphodiesterase 5，PDE-5)抑制剂[10]。PDE-5在调节肺血管和阴茎海绵体的平滑肌张力中起关键作用[11]。研究表明每日摄入适量TD和前列环素能有效缓解晚期肺动脉高压[12]。肺动脉高压是急性或慢性肺动脉栓塞患者常见的病症，临床研究表明口服抗凝剂DE与PDE-5抑制剂TD联用具有治疗肺动脉栓塞和肺动脉高压的潜力[13]。根据BCS分类系统，DE和TD均属于BCS Ⅱ类药物[14-16]，溶解度差直接影响其在生物体内的口服吸收。因此本研究将通过共无定形技术将两者制备成共无定形物，以提高其溶出度，同时考察了其稳定性，并与其无定形物进行比较。

Figure1 Chemical structures of dabigatran etexilate mesylate (DE) and tadalafil (TD )

1 材 料

1.1 试药和试剂

达比加群酯甲磺酸盐(批号：201705003，常州远大医药化工有限公司，纯度99.7%)；他达拉非(批号：1501103，浙江永宁药业股份有限公司，纯度99.6%)；甲醇与乙腈均为色谱纯(上海安普科学仪器公司)；实验用水由Milli-Q水纯化系统(美国Millipore公司)制备；其余试剂均为市售分析纯。

1.2 仪 器

PM6000偏光显微镜(南京江南永新光学有限公司)；D8 Advance X射线粉末衍射仪(德国布鲁克公司)；扫描电子显微镜S-3400N Ⅱ(日本日立公司)；DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(德国耐驰公司)；Pyris 1 TGA热重分析仪(美国铂金埃尔默公司)；Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国赛默飞世尔公司)；RC-806溶出仪(天津市天大天发科技有限公司)；LC-2010A HT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)，配备DAD二极管阵列检测器、四元泵、自动进样器、LC-solution色谱工作站。

2 方 法

2.1 样品的制备

称取DE原料药500 mg至100 mL茄形瓶中，加入甲醇10 mL和乙腈25 mL，室温超声溶解。50 ℃减压旋转蒸发去除溶剂，得到淡黄色泡沫状DE旋蒸产物，将所得旋蒸产物置于25 ℃真空干燥箱中干燥24 h，过100目筛备用。同样方法处理TD原料，得到TD旋蒸产物。

称取DE原料药约1 448 mg、TD原料药(均过100目筛处理)约778.8 mg(物质的量比1∶1)至250 mL烧杯中，加入甲醇40 mL和乙腈100 mL，室温超声溶解。转移至茄形瓶，50 ℃减压旋转蒸发去除溶剂，得到淡黄色泡沫状DE-TD共旋蒸产物，置于25 ℃真空干燥箱中真空干燥24 h，过100目筛备用。

根据本课题组前期研究[17]，可通过溶剂体系调整制备获得TD无定形产物。称取TD原料药约200 mg至100 mL茄形瓶中，加入甲醇20 mL、乙腈25 mL和二氯甲烷25 mL，室温超声溶解。45 ℃减压旋转蒸发去除溶剂，得到TD无定形旋蒸产物，置于25 ℃真空干燥箱中真空干燥24 h，过100目筛备用。

将DE原料药与TD原料药分别过100目筛后，按物质的量比(1∶1)手工三维混合制备晶体物理混合物。

2.2 共无定形分子水平相互作用的理论分析

Hildebrand溶解度参数(δ)[18]可预测小分子药物和载体的相容性，推测分子相互作用。一般而言，两物质间的溶解度参数差(Δδ)<7.0 MPa1/2时易混溶[19]。公式如(1)所示E、V分别代表分子中各基团能量和体积的总和。

δ=(E/V)1/2

(1)

根据Fedors提出的优化基团贡献法[20]，将DE和TD分子拆分为若干原子或基团，计算单原子或基团内聚能和摩尔体积的比值获得δ。

Hansen溶解度参数是在Hildebrand溶解度参数的基础上又考虑了分子间的3种相互作用(即色散力、极性力和氢键作用力)。总溶解度参数(δt)与色散溶解度参数(δd)、极性溶解度参数(δp)氢键溶解度参数(δh)的关系如公式(2)。

δt=δd+δt+δh

(2)

3种溶解度参数又分别由公式(3)～(5)求得(其中i是分子内的结构基团，Fdi是对色散力的贡献，Fpi是对极性力的贡献，Fhi是对氢键能的贡献，Vi是对摩尔体积的贡献)。

(3)

(4)

(5)

(6)

2.3 物理化学表征

2.3.1 偏振光显微镜(polarizing microscope，PLM) 将DE晶体、TD晶体、旋蒸制备的DE无定形、TD旋蒸产物和旋蒸制备DE-TD共无定形均匀洒在载玻片上，滴加液体石蜡，并适当分散，在偏光显微镜观察，图像信息用D3K-MS软件采集。

2.3.2 X射线粉末衍射法(X-ray powder diffractograms，PXRD) 使用D8 Advance X射线衍射仪Cu-Kα靶测定。扫描范围3～40 °，波长为1.540 6 Å，扫描速度4(°)/min，管压40 kV，管流40 mA，步长0.02°，步时0.30 s。

2.3.3 差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC) 取DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD晶体混合物和DE-TD共无定形各3～5 mg置于坩埚内，升温速率10 ℃/min，扫描范围为30～340 ℃，数据用Netzsch-Proteus热分析软件(Version 4.2)处理。

2.3.4 扫描电子显微镜(scanning electron microscopy，SEM) 将少量DE晶体、TD晶体、DE无定形和DE-TD共无定形分散洒于载物盘胶带上，并在其边缘位置滴加导电银浆，给药物细粉蒸涂一层重金属导电膜，抽真空后用扫描电子显微镜慢速扫描，加速电压为20 kV。

2.3.5 热重分析(thermal gravity analysis，TGA) 将DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD晶体混合物和DE-TD共无定形置于铝制样品池中，升温速率10 ℃/min，温度范围为30～340 ℃，数据用PerkinElmer Thermal Analysis软件处理。

2.3.6 傅里叶红外光谱法(Fourier transform infrared spectroscopy，FTIR) 将DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD物理混合物及DE-TD共无定形与KBr压片，红外光谱扫描范围为4 000～400 cm-1，数据用Nicolet Omnic红外光谱软件(Version 8.0)处理。

2.4 HPLC分析方法

色谱柱：Ultimate LP-C8柱(4.6 mm×150 mm，5 μm)；检测波长：291 nm；流动相：乙腈-0.02 mol/L磷酸二氢钾水溶液(pH 3.0)(50∶50)；流速：1.0 mL/min；柱温：30 ℃；进样体积：10 μL。

2.5 溶出度

2.5.1 特性溶出速率(intrinsic dissolution rate，IDR) 特性溶出速率[23]反映药物固有的溶出行为，它可能与药物在体内药物动力学有关[24]。依据文献[23]，分别称取样品各300 mg，使用Carver液压机将其压制成致密规整的圆片，直径13 mm。依照《中华人民共和国药典》(2015年版)通则0931第二法(大杯法)装置，溶出介质为0.5%十二烷基硫酸钠水溶液1 000 mL，转速50 r/min，温度37 ℃。分别于5、10、15、30、45、60、90、120、180 min 取样3 mL，并及时补液3 mL。样品微孔滤膜过滤，HPLC测定样品浓度，计算IDR[5,25]。

2.5.2 过饱和粉末溶出 依照小杯法[《中华人民共和国药典》(2015年版)通则0931第三法]测定药物的过饱和溶出曲线。溶出介质为pH 5.5磷酸盐缓冲液。过饱和溶出试验中，溶出介质体积为100 mL，温度37.0 ℃，搅拌速度100 r/min。称取过量上述样品粉末，投入介质中，在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、24 h取样，每次取样3 mL，并及时补液3 mL。样品微孔滤膜过滤，取续滤液适当稀释，HPLC测定样品浓度。

2.6 吸湿及引湿性质

2.6.1 引湿性 照《中华人民共和国药典》2015年版通则9103——药物引湿性试验指导原则，取干燥具塞玻璃称量瓶数个，于试验前1天置于下部盛有(NH4)2SO4饱和溶液的恒温干燥器(25±1 ℃)中，24 h后精密称重m1。取各样品粉末适量，分别平铺于上述称量瓶内，精密称重m2。将称量瓶敞口，与瓶盖一同置于上述恒温恒湿条件下24 h，封盖，精密称重m3。各组实验平行测定3份，计算吸湿增重百分数。

2.6.2 动态吸湿性 按“2.6.1”项下方法，分别称取各样品适量，分散铺在称量瓶m1中，精密称重m2。将称量瓶敞口，分别放在盛有KOH(8%RH)、K2CO3(43%RH)、NaNO2(65%RH)、NaCl(75%RH)、KCl(85%RH)、KNO3(92.5%RH)饱和溶液的恒温恒湿器内，平衡24 h，精密称重m3，计算吸湿增重百分数。

2.7 物理稳定性

2.7.1 影响因素试验 参照《中华人民共和国药典》(2015年版)通则9001——原料药物与制剂稳定性试验指导原则，取DE无定形及DE-TD共无定形样品适量，分别置于扁形称量瓶中，放置于40 ℃干燥箱、60 ℃干燥箱、75%RH恒湿器皿(25 ℃)、92.5%RH恒湿器皿(25 ℃)以及(4 500±500) lx的光照箱中放样10、30 d后取出，PXRD进行分析。

2.7.2 长期/加速试验 分别称取DE无定形及DE-TD共无定形样品适量，放置于25 ℃/60%RH恒温恒湿箱、40 ℃/75%RH恒温恒湿箱中放样30、90 d后取出样品，观察DE无定形及DE-TD共无定形的形态变化(相同制备条件无法获得TD的无定形，故未进行比较)，并通过PXRD分析，测定不同放样环境下两者的物理稳定性。

2.7.3 压力稳定性 称取DE无定形和DE-TD共无定形样品适量，用Carver液压机压制系列梯度硬度的致密规整药片，施加压力范围为74～665 MPa，并维持10 s，冲头直径为13 mm。分别测定不同压力下片子的偏光显微镜图像及片剂硬度，考察样品压力下是否发生晶型转变。

3 结果与讨论

3.1 溶解度参数的预测

3.2 固态表征

3.2.1 偏振光显微镜分析 如图2所示，偏光显微镜视野中可以看见DE晶体(图2-A)、TD晶体(图2-B)和TD旋蒸产物(图2-D)均有明显的不同形态的双折射现象。而DE旋蒸产物(图2-C)和DE-TD共旋蒸产物(图2-E)在偏光显微镜下呈现不规则的碎片状，且无晶体特有的双折射现象，为无定形态。

Table1 Calculation of Hildebrand solubility parameter for DE and TD

GroupDEFrequencyCohesiveenergy/(kJ/mol)Molarvolume/(cm3/mol)TDFrequencyCohesiveenergy/(kJ/mol)Molarvolume/(cm3/mol)CH3418.8134.014.733.5CH2944.5144.9314.848.3CH///26.9-2.0=CH417.254.0///=C312.9-16.528.6-11.0O///26.77.6CO2236.036.0///CON129.5-7.7259.0-15.4NH2112.619.2///NH18.44.518.44.5N14.2-9.0///-N=335.215.0///SO3118.851.0///Phenylene(o,m,p)131.952.4131.952.4Phenyl(trisubstituted)131.933.4131.933.4Ringclosure5ormoreatoms22.132.044.264.0Conjugationinringforeachdoublebond46.7-8.835.0-6.6SUM/310.8534.4/182.2208.7

Table2 Calculation of Hansen solubility parameter for DE

GroupFrequencyFdi/(J1/2·cm3/2/mol)Fpi/(J1/2·cm3/2/mol)Fhi/(J/mol)Vm/(cm3/mol)CH34168000134.0CH29243000144.9=CH714000094.5=C535000-27.5CO1290592900200010.8CO227804802001400036.0NH21300193600860019.2NH11604410031004.5N240128000010000-18.0-N=36019200001500015.0O=S=O1112918441641167051.0OH12102500002000010.0Phenylene(o,m,p)1127012100052.4Ring35700048.0Conjugationinringforeachdoublebond4000-8.8SUM/10669661706484370566.0

Table3 Calculation of Hansen solubility parameter for TD

GroupFrequencyFdi/(J1/2·cm3/2/mol)Fpi/(J1/2·cm3/2/mol)Fhi/(J/mol)Vm/(cm3/mol)CH314200033.5CH238100048.3=CH36000040.5CH216000-2=C535000-27.5CO25801185800400021.6O220032000060007.6NH11604410031004.5N240128000010000-18Phenylene(o)1127012100052.4Ring59500080Conjugationinringforeachdoublebond4000-8.8SUM/5540284200023100232.1

Figure2 Polarizing microscope pictures of crystalline DE(A),crystalline TD(B),rotary evaporation product of DE(C),rotary evaporation product of TD(D) and rotary evaporation product of DE-TD(E)

3.2.2 X射线粉末衍射法分析 据图3所示，DE晶体衍射峰为3.71°，4.48°，9.06°，9.34°，9.64°，11.04°，17.72°，18.13°，19.96°，21.20°，22.08°，22.90° 2θ。TD晶体特征衍射峰为7.34°，10.68°，12.61°，13.54°，14.59°，15.63°，17.00°，18.50°，21.74°，24.24°和25.07°，与文献报道一致[26-27]。TD旋蒸产物仍保留TD晶体的特征衍射峰，说明在此条件下无法获得TD无定形。DE和TD晶体物理混合物则表现为两晶体谱图的简单叠加。而DE旋蒸产物及DE与TD的共旋蒸产物PXRD均呈现弥散衍射环，表明为无定形态。

Figure3 X-ray powder diffractograms for crystalline DE(a),crystalline TD(b),amorphous DE(c),evaporation product of TD(d),DE-TD physical mixture(e) and co-evaporation product of DE-TD(f)

3.2.3 差示扫描量热法分析 由图4可知，187.2 ℃和302.5 ℃分别为DE晶体与TD晶体的吸热熔融峰。晶体混合物的DSC图可观察到DE晶体吸热熔融峰(186.6 ℃)，TD晶体的吸热熔融峰可能被DE晶体300 ℃附近的热降解放热峰掩盖。升温过程中，DE无定形在71.4 ℃处出现玻璃化转变温度，没有出现DE晶体的特征熔融峰。DE-TD共旋蒸产物在119.0 ℃出现单一的玻璃化转变温度(Tg)，结合偏光显微镜无双折射现象及PXRD无晶体衍射峰，表明减压旋转蒸发法获得的DE-TD共旋蒸产物为共无定形体系，即DE-TD共无定形。Tg-50 K规则常用来评价Tg温度以下无定形态分子有限结构流动性的一个重要参数[28]，DE-TD共无定形较高的Tg将有利于其物理稳定性。

Figure4 Differential scanning calorimetry thermograms for crystalline DE(a),crystalline TD(b),amorphous DE(c),DE-TD physical mixture(d) and coamorphous DE-TD(e)

3.2.4 扫描电子显微镜观察 不同晶体或无定形物固体粉末SEM差异明显，与偏光显微镜观测到的外观形态结果相对应。DE晶体(图5-A)表现为层层堆叠的簇状晶体；TD晶体(图5-B)为长条形的棱柱状晶体；DE无定形(图5-C)和DE-TD共无定形(图5-D)为大小不规则边缘锋利的板块状。

Figure5 Scanning electron microscopy pictures of crystalline DE(A),crystalline TD(B),amorphous DE(C) and coamorphous DE-TD(D)

3.2.5 热重分析法 由图6可知，DE晶体、TD晶体、DE无定形、DE-TD晶体混合物和DE-TD共无定形在170 ℃以下均未有明显失重，表明不含溶剂；DE晶体在180～220 ℃可观察到15.74%的质量减失，且随温度升高逐步下降，可能是DE晶体吸热熔融的过程中伴随着热降解反应的发生。TD晶体在加热的过程中质量稳定，310 ℃之前无质量损失。DE无定形、晶体物理混合物和DE-TD共无定形的TGA图基本与DE晶体一致，170 ℃以上发生化学降解。

Figure6 Thermal gravity analysis curves of crystalline DE(a),crystalline TD(b),amorphous DE(c),DE-TD physical mixture(d) and coamorphous DE-TD(e)

3.2.6 傅里叶红外光谱分析 从图7中4 000～1 300 cm-1范围内的红外图谱特征区可以看出，DE晶体的芳香仲胺υN-H位于3 261.2 cm-1，脂肪链υC-H位于2 931.8 cm-1；酯羰基υC==O为1 734.0 cm-1，1 666.6 cm-1则为与吡啶环连接的CONR2伸缩振动，酯氨基υC==O为1 646.4 cm-1。TD晶体仲胺υN-H峰位于3 326.8 cm-1，内酰胺羰基υC==O位于1 677.3 cm-1，谱带与官能团的对应关系明确，与文献所述一致[29-30]。与DE晶体相比，DE无定形的芳香仲胺基团υN-H从3 261.2 cm-1蓝移至3 294.9 cm-1，说明DE形成无定形物后，分子晶格无序性的增加破坏了原晶体中仲胺形成的氢键缔合体系。通过改变溶剂体系制备的TD无定形与TD晶体相比，仲胺υN-H峰宽化，表明TD分子间形成氢键，同时只有一个羰基伸缩振动峰[17]。DE和TD晶体物理混合物的FTIR光谱为两者图谱的综合叠加。

DE-TD共无定形与单独DE无定形相比，DE仲胺υN-H从单独无定形的3 294.9 cm-1红移至3 286.5 cm-1，而DE脂肪链C-H伸缩振动(2 930.7 cm-1)、DE酯羰基伸缩振动(1 732.2 cm-1)未发生明显位移；而与TD无定形相比，TD内酰胺羰基υC==O峰由1 656.5 cm-1处蓝移至1 661.8 cm-1，因此，DE和TD共旋蒸后形成的共无定形物中DE分子的仲胺N-H官能团与TD分子内酰胺羰基C==O之间可能形成分子间氢键。

Figure7 Fourier transform infrared spectroscopy spectra for crystalline DE (a),crystalline TD (b),amorphous DE (c),amorphous TD (d),DE-TD physical mixture (e) and coamorphous DE-TD (f)

3.3 溶出性质研究

3.3.1 特性溶出速率测定 DE晶体、TD晶体、DE无定形、晶体物理混合物及DE-TD共无定形在0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的特性溶出结果见图8。与DE晶体相比，DE无定形的特性溶出速率未有显著变化，这可能与其在水中转晶有关[2]；晶体混合物中DE的溶出速率与DE晶体相近，而将DE与TD两者制备成共无定形后，共无定形中DE的特性溶出速率提高了2.6倍。另一方面，DE-TD共无定形中TD的特性溶出速率斜率为0.025 4 mg·cm-2·min-1，远远高于TD晶体(0.002 5 mg·cm-2·min-1)和晶体物理混合物(0.006 7 mg·cm-2·min-1)，共无定形同时显著改善了两种BCS Ⅱ类药物DE和TD的溶出速率。

3.3.2 过饱和粉末溶出 无定形态属于热力学亚稳定体系，在溶出过程中可能发生溶剂介导的转晶现象，使其表观溶解度恢复到晶体溶解度水平[5]，甚至也有可能由于进入过冷液态产生凝胶化现象，导致其溶出度比晶态更低，如无定形盐酸鲁拉西酮[31]。

如图9所示，DE晶体和晶体物理混合物中DE在PBS 5.5缓冲盐溶液中的浓度都随时间的推移缓慢升高，4 h达到平衡。DE无定形在前0.5 h内表现出很高的表观浓度，随后浓度迅速下降并逐渐趋近于晶体，这可能与溶剂介导转晶有关。共无定形中DE在溶出介质中快速达到过饱和状态(3倍于DE的平衡溶解度)，并维持至4 h，随后浓度缓慢下降，在24 h时浓度高于晶体约2倍，呈现出Guzman弹簧-降落伞溶出模式[32]，这可能是由于TD的加入，抑制了DE的晶体成核或晶体生长过程，使DE转晶变慢，维持较高的过饱和度。此外，共无定形中的TD与其晶体相比，也表现出相似的过饱和溶出现象。

Raina等[33]研究了无定形过饱和溶解度对药物跨膜吸收的影响，发现过饱和度的维持有助于药物的渗透吸收。因此，结合共无定形不仅显著提高了DE与TD的特性溶出速率，同时可在长时间内(至少4 h)维持较高的过饱和度，这将有助于这两种溶出为限速步骤的BCS Ⅱ类药物的体内吸收，提高其口服生物利用度。

3.4 吸湿及引湿性质研究

3.4.1 引湿性 在25 ℃/80%RH条件下TD晶体和晶体混合物的吸湿增重分别为(1.44±0.10)%和(1.81±0.21)%，均介于为0.2%与2%之间，说明两者略有引湿性。而DE晶体、DE无定形和DE-TD共无定形物在25 ℃/80%RH条件下吸湿增重介于2%和15%之间，分别为(2.04±0.18)%、(5.72±0.07)%和(5.16±0.15)%，表明它们具有一定的引湿性。

3.4.2 动态吸湿性 DE晶体、TD晶体、DE无定形、晶体物理混合物及DE-TD共无定形物的动态吸湿曲线见图10，5种试样的吸湿量均随环境湿度增加而增加，它们的临界湿度均在80%RH左右。跟晶体药物相比，其无定形物或共无定形态的吸湿增量会显著增加。DE无定形和DE-TD共无定形的吸湿曲线相似，在临界相对湿度处吸湿量大幅升高，在25 ℃/92.5%RH环境中吸湿增量分别为(11.70±0.21)%和(10.26±0.08)%，对高湿度环境敏感，制备及贮存时应适当控制环境的温度和湿度。而DE晶体、TD晶体和晶体物理混合物在不同湿度环境中吸湿增量均较少，在25 ℃/92.5%RH条件下分别为(2.89±0.17)%、(1.88±0.10)%、(2.99±0.13)%，对环境湿度不敏感。

3.5 DE-TD共无定形物理稳定性研究

3.5.1 影响因素试验 由图11可知，DE-TD共无定形在各影响因素条件下放样后，其PXRD图谱均呈现弥散状的衍射环状；而DE无定形在75%RH和92.5% RH环境中放置10 d后已出现DE晶体的特征衍射峰，表明高湿度环境中DE无定形不稳定，转变为更稳定的DE晶体。在高温(40 ℃、60 ℃)和光照条件下，DE无定形未发生结晶现象。无定形态TD由于在同样制备条件下无法获得，故未进行考察。

Figure11 PXRD patterns of amorphous DE and coamorphous DE-TD after storage at affecting factors testing

3.5.2 长期/加速稳定性研究 如图12所示，长期试验条件(25 ℃/60%RH)下，DE无定形放置30 d稳定，但放置60 d后出现DE晶体特征衍射峰；加速试验条件(40 ℃/75%RH)下，DE无定形放置30 d和60 d均检测到DE晶体特征的衍射峰，且随着放置时间的增加，衍射峰强度越强。而DE-TD共无定形在长期和加速条件下放置90 d后的PXRD仍呈现弥散状衍射环，未发生晶型转变，具有良好的物理稳定性。影响因素实验中湿度是造成DE无定形转晶的主要原因，当DE制备成无定形后，明显提高了物理稳定性。两种组分的空间位阻效应、分子间可能存在的氢键和均匀单相系统可能是抑制结晶，提高共无定形系统物理稳定性的内在原因[8]。

3.5.3 压力对DE-TD共无定形的影响 DE无定形在不同压力下均难以成型，可压性差。观察DE无定形在不同压力下的偏光显微镜图(图13)可知，压力从369 MPa开始，DE无定形开始出现转晶现象。与DE无定形不同，DE-TD共无定形的压片成型性良好。DE-TD共无定形在不同压力下的偏光显微镜图如图14，在(74～517) MPa压力下偏光显微镜下并未观察到双折射现象，无晶型转变；压力为665 MPa时，偏光显微镜视野下能观测到个别微小的双折射现象，但视野中绝大部分粉末仍是无定形态，说明DE-TD共无定形仅在高压力下中发生了轻微转晶。

Figure12 PXRD patterns of amorphous DE and coamorphous DE-TD under long-term and accelerated testing conditions

Figure13 Polarizing microscope pictures of amorphous DE under different pressures

4 结 论

本研究采用减压旋蒸法制备了DE-TD共无定形物，玻璃化转变温度为119.0 ℃，红外光谱表明共无定形物中DE分子的仲胺N-H基团与TD分子的内酰胺羰基 C==O 之间可能形成氢键。与DE晶体、TD晶体相比，共无定形物显著提高了两者的特性溶出速率，且与DE无定形相比可保持长时间的过饱和度，有利于药物的吸收。稳定性试验表明所制备的DE-TD共无定形物与DE无定形物相比，在加速条件及压片过程中具有良好的物理稳定性。

Figure14 Polarizing microscope pictures of coamorphous DE-TD under different pressures