陈超 胡莉娟 金美玲 蔡映云 吕迁洲 叶晓芬

摘 要 1例50岁男性患者因重症肺炎入院，住院期间给予复方磺胺甲噁唑1.92 g tid口服治疗卡氏肺孢子菌感染和伏立康唑0.2 g q12h静脉滴注治疗曲霉感染，当时肝功能：TBIL 11.4 μmol/L，DBIL 2.5 μmol/L，ALT 66 U/L，AST 50 U/L，ALP 106 U/L，g-GT 150 U/L。治疗第41天时，复查肝功能：TBIL 18.3 μmol/L，DBIL 15.5 μmol/L，ALT 45 U/L，AST 307 U/L，ALP 1046 U/L，g-GT 1 415 U/L。根据患者疾病及用药情况，临床药师考虑肝功能损伤最可能是复方磺胺甲噁唑引起，综合评估患者病情后，停用复方磺胺甲噁唑及伏立康唑，改用卡泊芬净继续抗曲霉感染，并给予积极的保肝治疗，肝功能明显改善。最后患者好转出院。

关键词 复方磺胺甲噁唑 药物性肝损伤 药物选择

中图分类号：R969.3； R978.2 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）17-0064-04

Clinical pharmacists participate in the drug therapy of a patient with pulmomary infection complicated with drug-induced liver injury

CHEN Chao1*， HU Lijuan2， JIN Meiling2， CAI Yingyun3， LYU Qianzhou3， YE Xiaofen3**

（1. Department of Pharmacy， the Peoples Hospital of Xiangxi Autonomous Prefecture， Hunan Jishou 426000， China； 2. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 50-year-old man was hospitalized due to severe pneumonia， the compound sulfamethoxazole （1.92 g po tid） was given for Pneumocystis carinii infection， and voriconazole （0.2 g ivgtt q12h） was simultaneously used for Aspergillus infection. The liver function indicators showed TBIL 11.4 mmol/L， DBIL 2.5 mmol/L， ALT 66 U/L， AST 50 U/L， ALP 106 U/L， g-GT 150 U/L at admission. After 41 day′s treatment， the liver function indicators changed to TBIL 18.3 mmol/L， DBIL 15.5 mmol/L， ALT 45 U/L， AST 307 U/L， ALP 1 046 U/L， g-GT 1 415 U/L. Clinical pharmacists considered that the liver function injury might be caused by compound sulfamethoxazole according to the patients disease and medication. The compound sulfamethoxazole and the voriconazole were withdrawn and instead caspofungin was used for continuous treatment of the antiAspergillus infection after comprehensively evaluating the patients condition， and meanwhile some hepatoprotectives were also given. Thereafter， the liver function was significantly improved and the patient was finally discharged from the hospital.

KEy WORDS compound sulfamethoxazole； drug-induced liver injury； drug selection

藥物性肝损伤（drug-induced liver injury， DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI为临床常见的药物不良反应，发生率较高，且有不同的表现类型。本文分析了1例肺部感染患者在住院期间发生DILI的原因以及处理思路，为临床药物治疗及药学监护提供参考。

1 病史摘要

患者，男，50岁，身高176 cm，体重70 kg。3个月前，患者确诊为肺结节病，当地医院给予口服甲泼尼龙片（从40 mg/d逐渐减量为20 mg/d）。用药后干咳症状明显好转，但出现血糖显著升高，曾住院调整血糖。10余天前出现胸闷伴咳嗽、咳痰、发热（Tmax 39 ℃）及活动后气促。外院查动脉血气（面罩吸氧10 L/min）示：pH 7.48，二氧化碳分压（PaCO2）34.7 mmHg，氧分压（PaO2） 34.6 mmHg，氧饱和度（SaO2 ）63.6%。予以无创呼吸机辅助通气联合氧疗及其他对症支持治疗。治疗效果不佳，曾出现血压降低，需静滴多巴胺维持血压，目前血压波动在80～90 mmHg/40～60 mmHg。遂转入我院急诊室，急诊CT提示两上肺多发空洞，两肺炎症。诊断为重症肺炎，给予抗感染及对症支持治疗后无明显好转。为进一步诊治转入呼吸监护室。

既往有糖尿病病史多年。

入院查体：体温（T） 36.8 ℃；脉搏（P） 104次/min；呼吸（R） 30次/min；血压（BP）80/62 mmHg。患者无创呼吸机辅助通气中，神志清晰，精神萎靡，呼吸急促，双肺听诊可闻及散在湿性啰音。腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩痛。双下肢无水肿。

辅助检查：血常规：白细胞（WBC） 8.7×109/L，中性粒细胞比率（N%） 95.3%，C-反應蛋白（CRP）17.2 mg/L，降钙素原（PCT）0.23 ng/ml。肝功能：总胆红素（TBIL） 11.4 mmol/L，直接胆红素（DBIL） 2.5 mmol/L ，谷丙氨酸氨基转移酶（ALT） 66 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST） 50 U/L，碱性磷酸酶（ALP） 106 U/L，g-谷氨酰转肽酶（γ-GT） 150 U/L。肾功能正常。 D-二聚体（D-D）0.88 mg/L。1，3-b-D 葡聚糖检测（G试验）1 937 pg/ml。胸部CT示： 两肺多发斑片状高密度影，以两肺下叶为著，左肺上叶囊性灶，纵隔内见肿大淋巴结，两侧胸腔少量积液。动脉血气（面罩吸氧8 L/min）：pH 7.46，PaCO2 37.4 mmHg，PaO2 39.4 mmHg，SaO2 74.8%。

入院诊断：①重症肺炎；②急性呼吸衰竭；③感染性休克；④肺结节病；⑤2型糖尿病。

2 治疗经过

患者入院后肺泡灌洗液NGS示：卡氏肺孢子菌。多次痰培养示：鲍曼不动杆菌、黄曲霉1+。先后给予美罗培南、复方磺胺甲噁唑、伏立康唑、万古霉素、替加环素、氨曲南、替考拉宁、多黏菌素B 抗感染治疗，还原型谷胱甘肽、双环醇护肝，那曲肝素钙抗凝及甲泼尼龙琥珀酸钠、奥美拉唑、氨溴索、胰岛素、人血白蛋白等对症支持治疗。

入院后一度肝功能未见明显变化。到入院第42天，复查肝功能示：TBIL 18.3 mmol/L，DBIL 15.5 mmol/L，ALT 45 U/L，AST 307 U/L，ALP 1 046 U/L，γ-GT 1 415 U/L。肾功能基本正常。动脉血气分析（SIMV 2/14 吸氧30%）示：pH 7.39，PaCO2 33 mmHg，PaO2 87 mmHg，SaO2 97%。血常规示：WBC 14.78×109/L，N% 82.4%。CRP 36.6 mg/L；PCT 0.83 ng/ml。G试验64.3 pg/ml。床旁胸片示：两肺渗出，大体较前（入院第39天）相仿。评估患者感染依然较重，总体有所好转，但出现肝功能检查明显异常（表1）。

3 药师分析及建议

患者治疗期间出现肝功能异常，应当进行患者评估、病情评估及药学评估[1]。该患者既往无肝胆基础疾病，肝炎病毒指标为阴性。入院第42天，生命体征平稳，无发热。血常规、CRP 、PCT 、G试验等感染相关指标较前有所下降。床旁胸片与入院第39天相比无明显变化。动脉血气分析提示缺氧明显改善。可见病情有所缓解，呼吸支持下无低氧血症。可排除因基础疾病或病情进展导致的肝功能异常，考虑最可能的原因为药物因素，即可能为DILI。目前，DILI通常依据发病及用药的时间顺序采用排除性诊断方法，同一和不同药物的DILI发病时间从3～30 d到>90 d不等。根据DILI因果关系评估量表（RUCAM）进行评估，该患者总分为6分，极可能是药物引起；同时基于靶细胞受损的不同类型，DILI可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型[2]。通过评估，该患者主要为胆汁淤积型。

患者在肝功能出现异常前，先后使用了抗感染、抗凝、抗炎、护胃、化痰、调节血糖及补充白蛋白等多种药物。根据我国国家ADR监测中心制定的因果判断准则（以下简称准则）第一条：开始用药和不良反应出现有合理的时间关系。患者出现肝功能异常时，奥美拉唑、氨溴索、胰岛素、人血白蛋白等药物已使用10～40 d。患者在入院之后曾使用美罗培南12 d，期间并未出现肝功能异常。万古霉素、氨曲南、替考拉宁、甲泼尼龙琥珀酸钠、那曲肝素钙已停用12～35 d，且用药期间未出现肝功能异常。初步判断多黏菌素B、伏立康唑、替加环素和复方磺胺甲噁唑引起肝功能异常的可能性大。准则第二条：所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型。查阅LiverTox[3]、HepaTox[4]和药品说明书，多黏菌素B未见肝毒性，可以排除。

伏立康唑一般用药后10～28 d引起血清氨基转移酶水平升高[5]，发生率为11%～19%[3]。替加环素通常引起血清氨基转移酶轻微、短暂升高，发生率为2%～5%[3]。复方磺胺甲噁唑引起肝损伤一般在治疗后几天到几周内发生，通常是胆汁淤积或混合型，约60%是胆汁淤积型[6]，主要表现为血清胆红素及碱性磷酸酶升高[7]。有研究报道，北美最常见的诱导DILI的抗生素中，复方磺胺甲噁唑仅次于阿莫西林克拉维酸钾、异烟肼和硝基呋喃妥因[6]。有研究显示，磺胺甲噁唑引起胆汁淤积可能与其代谢物（N1-乙酰磺胺甲氧基代谢物）有关，N1-乙酰磺胺甲氧基代谢物为高脂溶性物质，其油水分配系数远高于N4-乙酰磺胺甲氧基代谢物和磺胺甲噁唑（Log P值依次为19.563、0.0153和0.77），容易引起肝细胞的损伤及胆汁的淤积[7]。也有研究报道，磺胺类药物引起肝毒性可能与抑制肝细胞中的溶酶体磷脂酶A有关[8]。该患者入院后发生胆汁淤积型DILI，以碱性磷酸酶及血清胆红素升高最为明显。综合患者用药情况和肝功能损伤指标的特征，认为复方磺胺甲噁唑引起其肝损伤可能性最大，但也不能排除伏立康唑和替加环素的共同影响。

根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015版）[2]，对于DILI的基本治疗原则为：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据DILI的临床类型选用适当的对症治疗药物。

根据《ABX指南——感染性疾病的诊断与治疗》（第二版）[9]，卡氏肺孢子菌（PCP）感染，首选复方磺胺甲噁唑口服或静脉治疗，疗程21 d。该患者使用复方磺胺甲噁唑治疗PCP已经有42 d，患者症状体征及实验室检查提示感染有所好转，复查胸部CT也提示两肺炎症较前好转。综合病情，予以停用复方磺胺甲噁唑。同时，患者血常规示：WBC 14.78×109/L，N% 82.4%；CRP 36.6 mg/L；PCT 0.83 ng/ml。多次痰培養示黄曲霉；胸部CT示左肺上叶脓肿形成。评估后认为需继续使用抗真菌治疗。为减少药物对肝脏的损伤，停用伏立康唑，改用对肝脏影响相对小的卡泊芬净继续抗真菌治疗。

DILI除了停用或者换用可疑药物外，还需要进行积极的保肝治疗。临床可供选择的保肝药物种类很多，针对该患者应该选择什么样的保肝药？药师对临床常用保肝药做了简要的比较[10]（表2）。

该患者住院期间出现胆汁淤积型DILI，主要表现在血清胆红素及碱性磷酸酶的升高。根据常见几种保肝药物的作用机制，可选用利胆类药物，即S-腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸进行保肝治疗。

4 治疗结果随访与转归

该患者停用复方磺胺甲噁唑和伏立康唑，改用卡泊芬净抗真菌治疗；并停用双环醇，加用针对胆汁淤积型肝损伤的熊脱氧胆酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治疗，肝功能明显改善（表3）。入院第80天，患者生命体征平稳，神志清楚，精神尚可，无咳嗽咳痰或胸闷气促。血常规示：WBC 5.31×109/L，N% 53.4%；CRP 8.9 mg/L；PCT 0.07 ng/ml。胸部CT示：两肺炎症较前（入院第64天）有所吸收。肝功能示：TBIL 4.1 mmol/L，DBIL 2.2 mmol/L，ALT 12 U/L，AST 137 U/L，ALP 124 U/L，γ-GT 86 U/L。患者感染明显改善，拟择日予以出院。

5 治疗体会

DILI在临床药物治疗中常有发生，一旦发生，需根据病情、患者和药物综合评估，发现元凶，给予最恰当的处理，此即DILI处理的思维过程。在处理DILI时，首先停用最可疑的药物。如果有多种药物都可能引起 DILI，一般不能停用所有可疑药物，需要通过全面评价找出最可疑的药物，及时给予停用。其次，停用有替代方案的药物，如本例中抗黄曲霉的伏立康唑，引起肝损伤发生率较高，可以换用发生率较低的卡泊芬净。第三，病情允许的情况下才能停用。本例中是否停用复方磺胺甲噁唑是需要评估的，虽然它是引起肝损伤可能性最大的药物，若患者PCP感染处于急性期疗程未完成或感染很重，那么也不一定能停用，也许不得不在保肝治疗的同时严密监护下继续使用。好在本例PCP的治疗效果明显且疗程已到，故一举停用复方磺胺甲噁唑。

参考文献

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