符绩军，张金臣

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是神经系统退行性疾病，主要表现为认知、学习、记忆功能进行性衰退，日常生活能力逐渐丧失和精神行为异常等[1]。AD短期内的病情进展较为隐匿，但远期中枢神经系统功能障碍明显[1]。氧化应激是AD病理生理过程中的重要环节。氧化应激反应产生大量活性氧，丙二醛（maleic dialdehyde，MDA）表达上升，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平降低，加重对神经元线粒体的损伤[2]。基础研究显示，雌激素对AD具有神经保护作用[3]，但临床研究的结果却不一致[4]，因此雌激素对AD患者的作用还需要进一步研究。总雌二醇（total estradiol2，TE2）、生物可利用雌二醇（bioavailable estradiol2，BE2）能够反应患者体内雌二醇的激活程度，评估体内生理性可利用雌激素的水平[5,6]。本研究拟通过探讨氧化应激指标、TE2及BE2的水平与AD患者病情的关系，为临床上AD患者的病情评估提供参考。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月至2018年2月我院确诊的AD患者110例，纳入AD组；选取同期在我院进行健康体检的非AD患者110例纳入对照组。AD组男59例，女51例；年龄60～83岁，平均（72.2±5.2）岁；身体质量指数（body mass index，BMI）为（22.8±2.0）kg/m2；受教育年限（9.5±3.4）年；合并高血压46例，糖尿病21例，冠心病13例，血脂异常30例。对照组男55例，女55例；年龄60～80岁，平均（71.2±6.0）岁；BMI（22.5±2.6）kg/m2；受教育年限（9.7±3.1）年；合并高血压49例，糖尿病28例，冠心病10例，血脂异常23例。2组年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、冠心病及血脂异常患者构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：AD患者的诊断参考美国国立神经疾病、语言交流障碍和卒中研究所-阿尔茨海默及相关疾病学（NINCDS-ADRDA）很可能AD诊断标准[7]；年龄≥65岁；均为首诊患者。排除标准：合并其他类型痴呆、认知功能障碍；精神疾病病史；肝、肾疾病；贫血、甲亢、感染疾病患者；长期使用成瘾性药物、镇痛药物者；脑血管病史；既往具有重大颅脑创伤、手术史者。本研究获得医学伦理委员会的批准，所有对象或其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

于入院后第2日清晨，空腹抽取患者静脉血4 mL，检测2组血清MDA、SOD、GSH-Px、TE2、BE2。采用上海雨婷生物科技公司生产的免疫发光检测仪器（Biotetic-2008）及该公司配套试剂进行TE2、BE2的检测，按照说明书试剂盒检测相关流程进行操作；采用比色法检测SOD、GSH-Px、MDA，配套试剂购自上海罗氏公司，室内质量控制符合标准。

采用简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）量表评估患者认知功能，按文化程度区分，文盲≤17分，小学≤20分，中学及以上≤24分，可能存在痴呆[8]。

1.3 统计学处理

2结果

2.1 2组MMSE评分及血清检测指标比较

AD组MMSE评分、SOD、GSH-Px水平低于对照组（P＜0.05），AD组MDA、TE2、BE2水平高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 2组MMSE评分及血清检测指标比较（±s）

表1 2组MMSE评分及血清检测指标比较（±s）

注：与对照组比较，①P＜0.05

组别对照组AD组例数110110 SOD/(U/mL)68.4±4.562.1±5.7①GSH-Px/(μmol/L)200.6±40.9153.2±38.1①MDA/(μmol/L)4.73±0.936.44±1.59①TE2/(pmol/L)82.1±18.495.2±22.3①BE2/(pmol/L)52.0±6.656.8±8.4①MMSE评分/分27.8±0.622.6±3.2

2.2 不同性别AD患者MMSE评分及血清检测指标比较

男性与女性AD患者的SOD、MDA、GSH-Px水平、MMSE评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；女性患者TE2、BE2水平高于男性患者（P＜0.05），见表2。

表2 不同性别AD患者MMSE评分及血清检测指标比较（±s）

表2 不同性别AD患者MMSE评分及血清检测指标比较（±s）

注：与男性比较，①P＜0.05

性别男性女性例5951 SOD/(U/mL)61.8±5.562.5±5.2 MDA/(μmol/L)6.51±1.516.28±1.44 GSH-Px/(μmol/L)151.0±37.7155.7±32.9 TE2/(pmol/L)59.6±18.5130.2±20.7①BE2/(pmol/L)34.8±7.278.5±8.1①MMSE评分/分23.4±3.022.9±2.5

2.3 不同性别的AD患者血清检测指标与MMSE评分的相关性

男性与女性AD患者的SOD、GSH-Px水平与MMSE评分呈显著的正相关（P＜0.05），MDA水平与MMSE评分呈显著负相关（P＜0.05）；女性患者的TE2、BE2水平与MMSE评分呈显著负相关（P＜0.05），见表3。

表3 不同性别的AD患者血清检测指标与MMSE评分的相关性

3讨论

随着人类平均寿命的增加，AD的发病率和不良临床结局的发生率均明显上升[9,10]。现阶段临床上通常通过认知功能评估结合磁共振等影像学检查，对AD患者进行病情评估。但有些研究发现，依靠磁共振等影像学检查评估AD患者远期认知功能转归的灵敏度不足45%，一致性率不足30%[11]。通过检测AD患者体内的相关血清学生物学指标，有望为AD的病情评估过程中发挥一定的参考作用。

AD的病理生理过程中的一个重要环节是氧化应激反应，氧化应激反应产生大量活性氧，MDA表达上升，损伤神经元，增加神经元的凋亡并破坏神经鞘膜的完整性。SOD、GSH-Px的水平增加，能减轻氧化应激对神经元的损伤[12]。TE2及BE2能够反应患者体内可利用的雌激素水平。TE2及BE2能够通过结合雌激素受体，提高雌激素下游信号通路如AKT的激活程度，导致神经元细胞周期紊乱，加重致病性因子对神经元损伤[13]。部分研究者还认为，性激素水平的改变能够影响神经元的修复能力[14]。有研究探讨了SOD、MDA、GSH-Px的表达与AD患者的病情关系，结果显示AD患者SOD的表达明显下降[15]，但对TE2及BE2的研究较少。

本研究结果显示，AD患者体内SOD、GSH-Px的表达明显下降，而MDA的表达明显上升，提示在AD患者体内存在氧化应激反应，对神经元细胞损伤程度加重，增加了AD患者的脑功能障碍。López-Riquelme N等[16]研究发现，在AD患者中，MDA的表达水平可平均上升35%以上，同时在合并有明显的认知或记忆功能障碍的患者中，MDA的表达可进一步上升。本研究结果还显示，AD患者TE2及BE2的表达明显上升，推测TE2及BE2的高表达可能在促进AD的病情进展过程中发挥了一定的作用。分析其可能的机制有[17,18]：TE2及BE2上升，提高神经元内雌激素受体的敏感性，增加神经元的消耗性损伤程度；TE2及BE2通过影响神经元内能量代谢通路，导致神经元ATP利用障碍，神经元出现退行性病变。MMSE量表是评估患者认知功能的指标，AD患者的MMSE量表评分明显低于正常对照组，明确AD患者确实存在认知功的障碍。在女性群体患者中，TE2及BE2的表达水平较高，提示TE2及BE2的表达具有一定性别分布差异，这可能与基础性激素水平的紊乱有关。最后，相关关系分析研究可见，氧化应激性指标和TE2及BE2的表达水平均与AD患者的MMSE评分相关，提示氧化应激反应及性激素水平与AD患者的脑功能存在一定的联系。

综上所述，本研究结果提示AD患者中存在明显的氧化应激紊乱，同时TE2及BE2的表达明显上升，与既往研究结果相似[19]。但部分基础研究却显示雌激素对AD大鼠的认知功能有保护作用。基础研究与临床研究的差异需要进一步分析和研究。