苏阳

（南阳市第一人民医院普外二科，河南 南阳 473000）

乳腺癌是一种女性常见恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的23%，随着人们生活及饮食习惯的变化，乳腺癌发病率逐年升高。有研究表明，乳腺癌患者普遍存在人类表皮生长因子受体2（HER-2）过度表达的情况，HER-2表达程度与患者病情发展关系密切，可用于乳腺癌患者预后评估、诊断治疗等[1]。目前临床主要采用手术治疗乳腺癌，可延长患者生命，提高生存质量，术前辅助化疗有助于强化手术疗效，曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体，靶向性强、副作用少，其联合多西紫杉醇化疗治疗是临床研究热点[2]。本研究探讨曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效观察。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年4月—2019年2月我院收治的HER-2阳性晚期乳腺癌患者86例，按随机数字表法分为两组，各43例。观察组年龄27～65岁，平均年龄(42.13±10.27）岁；体质量指数20～25 kg/m2，平均体质量指数（22.31±1.87）kg/m2；肿瘤分期：Ⅱ期26例，Ⅲ期17例。对照组年龄28～66岁，平均年龄（41.08±10.37）岁；体质量指数20～25 kg/m2，平均体质量指数（22.45±1.79）kg/m2；肿瘤分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期15例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 入选标准

纳入标准：①经病理学及影像学确诊为晚期乳腺癌；②经荧光标记原位杂交（FISH）及免疫组化监测确认为HER-2阳性；③意识清醒并同意参与研究者。

排除标准：①合并其他系统疾病者；②合并肝、肾等脏器疾病者；③近期未接受化疗、局部放射治疗或内分泌治疗；④存在认知障碍或精神疾病者。

1.3 方法

对照组给予多西紫杉醇注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字：H20041128）75 mg/m2，静脉滴注，1 h内滴完，21 d后重复给药，共计给药4次。观察组在对照组基础上给予曲妥珠单抗（Genentech Inc，国药准字：J20180073）治疗，将曲妥珠单抗与250 mL0.9%氯化钠注射液混合，首次剂量为4 mg/kg，1.5 h内滴完，之后剂量保持在2 mg/kg，1次/周。两组完成治疗后给予乳腺癌改良根治术。

1.4 观察指标

①治疗9周后，比较两组治疗效果，参照RICIST疗效评价标准[3]，病理完全缓解（CR）：原发肿瘤区浸润癌细胞完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤最大垂直径与最大直径之积数值减少超过50%；病情稳定（SD）：肿瘤最大垂直径与最大直径之积数值增加少于25%或减少低于50%；病情进展（PD）：肿瘤最大垂直径与最大直径之积数值增加超过25%。

②治疗前、治疗9周后，比较两组HER-2表达，化疗前，采用空心针穿刺肿瘤部位，留取部分乳腺癌病灶组织，手术结束后在相同位置留取乳腺癌病灶组织，采用免疫组化法检测HER-2。

③治疗前、根治术前测量两组细胞凋亡因子水平，于这两个时间点采集患者周静脉血5 mL，离心操作后留取上清液，于-80℃保存。采用Western-blotting法检测环氧化酶（COX-2）、诱骗受体3（DcR3）、人半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以“±s”表示，采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 HER-2表达

治疗前，两组HER-2表达比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组HER-2（++）及（+++）低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 细胞凋亡相关因子水平

治疗前，两组细胞凋亡相关因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组COX-2、DcR3、Caspase-3水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组治疗效果比较

表2 两组HER-2表达比较

表3 两组细胞凋亡相关因子水平比较

3 讨论

目前HER-2阳性乳腺癌发病机制尚不明确，临床认为乳腺上皮正常细胞发生非典型增生病变，使细胞凋亡机制混乱，细胞生存时间延长，最终恶化为HER-2阳性乳腺癌[4]。乳腺癌辅助化疗有助于局部淋巴结及区域晚期乳腺癌原发病灶降期，帮助原先无法接受根治性手术患者降期后接受手术。

HER-2是乳腺癌的一种重要预后指标，乳腺癌患者中约有20%～30%患者HER-2为阳性，此类患者肿瘤恶性程度较高，预后较差，因此需要适宜的方法进行治疗。细胞凋亡相关因子水平与恶性肿瘤严重程度呈正相关，其中Caspase-3是一种关键蛋白酶，Caspase-3在机体正常状态下主要以无活性形式存在，在细胞凋亡状态下，Caspase-3被激活，此时会以活性形式存在；DcR3属于肿瘤坏死因子受体，DcR3表达强度与阻断细胞凋亡能力呈正相关；COX-2是一种限速酶，主要参与前列腺素合成，研究发现COX-2表达异常与乳腺癌进展相关[5]。

曲妥珠单抗又名赫赛汀，可拮抗HER-2蛋白的促表皮生长作用，降低HER-2浓度，抑制形成异源及同源二聚体，同时可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶，从而抑制细胞周期，该药靶向性较强，可有效杀死乳腺癌肿瘤细胞[6]。多西紫杉醇属于乳腺癌化疗治疗的常见药物，可有效改善乳腺癌患者症状，改善预后[7]。本研究乳腺癌患者在实施根治性手术之前，采用曲妥珠单抗与多西紫杉醇联合化疗，结果显示，治疗后，观察组HER-2（++）及（+++）低于对照组，各项细胞凋亡相关因子水平低于对照组，总有效率高于对照组，说明曲妥珠单抗与多西紫杉醇联合治疗可发挥协同效用，积极诱导细胞凋亡，延长患者生存时间，较单独使用多西紫杉醇效果好[8]。但本研究纳入样本量较少，未对患者进行随访，研究结果存在一定的局限性，无法评价远期疗效，故临床仍需大样本量研究，增加随访时间，进一步证实结果真实性。

综上所述，曲妥珠单抗与多西紫杉醇联合治疗有助于改善HER-2晚期乳腺癌患者HER-2表达，降低细胞凋亡相关因子水平，提高治疗有效率，临床值得推广。