郑 博 许冠华 夏 超 叶家宽

（1浙江萧山医院骨科，杭州 311202；2杭州师范大学医学院附属萧山第一医院骨科，杭州 311200）

人工膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)是比较常用而且成熟的一种手术方式，常用于终末期膝关节疾病的治疗，以使得患膝关节功能得以改善、膝关节畸形矫正、患病关节的疼痛得以缓解为目的，从而提高病人生活质量。然而TKA术后的疼痛一直是临床医生比较关注的问题，术后的疼痛使手术治疗效果和病人满意度受到严重影响，亦影响病人关节置换后的功能康复、以及心理和生理的康复[1]，故研究TKA术后更好的镇痛非常重要且有意义的临床课题，为探究塞来昔布联合汉防己甲素片(tetrandrine, Tet)对TKA围术期镇痛、早期功能锻炼及不良反应的影响，笔者进行了如下研究，现介绍如下。

方 法

1.一般资料

选择2014 年1月至2017年1月在浙江萧山医院因骨性关节炎行TKA病人96 例。

纳入标准：①符合对膝关节骨关节炎的临床诊断标准[2]；②经美国麻醉医师协会 (American Society of Anesthesiologists, ASA)分级I-II级；③符合全膝关节置换手术的适应证；④病人及家属知情同意治疗和试验方案，病人依从性高。

排除标准：①不符合全膝关节置换手术适应证和临床诊断标准；②于1周内服用阿司匹林药物者或有麻醉过敏者[3]；③有明显的肝、肺、肾功能不全以及心脑血管疾病者；④有突发疾病不能顺利的完成试验者[4,5]。

采用随机数字表法将96例病人分为4组，每组24例，分别为塞来昔布胶囊组（A 组，生产企业：辉瑞制药有限公司）、汉防己甲素片组（B组，生产企业：浙江华润三九众益制药有限公司）、塞来昔布胶囊联合汉防己甲素片组（C组） 和盐酸曲马多缓释片组（D组，生产企业：萌蒂制药有限公司）。A组24例，其中男 11 例，女 13例，年龄 53～78岁，平均(64.2±11.3)岁；B组24例，其中男12例，女12例，年龄 50～79 岁，平均(65.4±13.2)岁；C组24例，其中男13例，女11例，年龄 52～80岁，平均(66.7±14.0)岁；D组24例，其中男12例，女12例，年龄 50～78 岁，平均(65.6±13.7)岁。以上分组经我院伦理委员会批准。四组病人在性别、年龄等一般资料无统计学差异(P＞ 0.05)。

2.方法

（1）镇痛方法：入组病人于浙江萧山医院后均接受术前指导和健康教育，使病人掌握如何应用量化工具来对疼痛度进行评估。将术后进行康复锻炼的技术方法使病人及家属明晰。A 组手术前3 天起开始给药（200 mg，2次/日），术后6 h病人可进食后给药（首次剂量200 mg，4 h后可再次服用200 mg，24 h内不超过400 mg）；B 组手术前3 天起开始给药（40 mg，3次/日），术后6 h开始给药（首次剂量40 mg，4 h后再次服用40 mg ，24 h内不超过240 mg）；C组手术前3天服用塞来昔布胶囊联合汉防己甲素片（方法同A组和B组）；D组术前3天服用盐酸曲马多缓释片（100 mg，1次/日）。4组病人治疗期间若出现止痛效果欠佳、疼痛难忍，用盐酸曲马多注射液100 mg肌注补救止痛。术后根据病人要求进行镇痛治疗，并视病人疼痛程度决定停药时间。

（2）锻炼方法：入组病人的康复锻炼采取相同方法：①手术当天，鼓励病人进行主动锻炼，膝关节不做持续被动运动。病人麻醉清醒后，即开始进行踝泵练习，时间5 min /次，4～6次/天；②术后第1天，病人开始股四头肌的长收缩锻炼，每天300次以上；患肢进行重力锻炼，病人于床沿坐下，膝关节保持自然下垂，继而护士进行辅助伸直操作，每次30 min，每天2次；③术后第2天，病人于床沿坐下，膝关节保持自然下垂，患肢在上，健肢在下，练习膝关节的主动伸屈，每次30 min，每天2次；同时加强股四头肌的长收缩锻炼以及踝泵练习；④术后第3天，练习直抬腿，病人仰卧位，将膝关节伸直，直腿抬起，使足跟和床面达到 15 cm，持续5 s，每组5次，每天2～3组；在医护人员看护下，借助助行器进行短距离的行走；⑤术后1周，练习坐位抗重力伸膝，每组15次左右，每天2～3组；⑥术后2周，加强抗重力伸膝练习；练习静蹲，2 min/次，5 s间隔，每组5次，每天2组；⑦术后4 周，正常的生活、工作逐渐恢复[6]。

3.疗效评价指标

（1）运动与静息状态时疼痛缓解情况：采用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)对疼痛程度进行评分[7]。疼痛程度分为 0～10 分，疼痛程度依次增加。评分由病人本人进行。分别评定术后不同时间点（术后2、4、6、8、10、12、18、24、36、48 h）运动及静息状态下病人疼痛程度。

（2）术后关节活动度：于术后不同时间点（术后1、2、3、5、7 d）记录关节康复锻炼持续被动运动(continuous passive motion, CPM)时的疼痛评分、关节康复锻炼持续被动运动角度、CPM达到90°所需时间[8]。

（3）病人满意度和康复方案完成情况：病人于术后 4 周对自己的康复效果进行满意度评估，满意程度依次为：很满意、满意、一般和不满意，满意度= [（很满意+满意）/ 24]×100%；康复方案完成情况于术后 4 周评估，分为完成（完成康复方案95%以上），基本完成（完成康复方案75%～95%），未完成（完成康复方案75%以下），完成率= [“完成”病人人数/ 24]×100%。

4.统计学分析

本研究数据录入SPSS 19.0系统计算，计量资料用均数±标准差(D)表示，计量资料采用方差分析，计数资料采用X2检验，多样本均数间比较使用单因素方差分析及其项下的两两比较方法(LSD-t)，P＜ 0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1.运动与静息状态时疼痛缓解情况

术后静息状态A组与B组病人疼痛无明显差异 (P＞ 0.05，P= 0.375，F= 0.827)，术后运动状态A组与B组病人疼痛无明显差异(P＞ 0.05，P= 0.404，F= 0.758)；C组与D组在各个时间段术后静息状态疼痛亦无明显差异 (P＞ 0.05，P= 0.305，F= 1.114)，C组与D组在各个时间段术后运动状态疼痛，亦无明显差异(P＞ 0.05，P= 0.442，F= 0.641)，但C组与A组、B组比较，C组术后疼痛无论静息状态还是运动状态皆明显减轻 (P＜ 0.05，P= 0.000，F= 32.545)，4组病人术后48 h内未曾用盐酸曲马多注射液肌注补救止痛（见表1、2）。

2.术后关节活动度

术前，各组病人膝关节在被动运动时均感到明显疼痛，术后随访期间，病人CPM时疼痛评分均逐渐降低。C组疼痛情况较A组与B组明显缓解(P＜ 0.05)，但C组与D组比较未见明显差异(P＞ 0.05，P= 1.000，F= 1.538)；术后第 1天C组CPM角度较A组与B组大，随着时间的延长，CPM角度逐渐加大，CPM达到90°四个组所需的时间依次为5.3±0.3天、5.6±0.4天、3.4±0.4天、3.6±0.5天，C组所需的时间较A组与B组明显缩短(P＜ 0.05，P= 0.000，F= 42.435)；C组与D组比较，CPM达到90°所需的时间未见明显差异(P＞0.05)。术后第7天，C组CPM角度增大到最大值，明显高于单药组A组与B组（P＜ 0.05，P= 0.000，F= 32.334，见表3、4）。

3.病人满意度和康复方案完成情况

术后4周，A组康复完成12例、基本完成7例、未完成5例，完成率50%（12/24），B组分别是14例、6例、4例，完成率58.33%（14/24），C组分别是21例、3例、0例，完成率87.50%（21/24），D组分别是19例、3例、2例，完成率79.17% (19/24)。C组康复完成情况最好，完成率高于其他三组(P＜ 0.05)。

本次研究中A组病人满意度中很满意12例、满意4例、一般3例、不满意5例，满意度66.67%(16/24)；B组分别是10例、5例、2例、7例，满意度62.50% (15/24)；C组分别是21例、2例、1例、0例，满意度95.83% (23/24)；D组分别是18例、1例、3例、2例，满意度79.17% (19/24)。C组满意度最高，与其他三组具有统计学差异(P＜ 0.05)。

讨 论

镇痛是临床外科面临的棘手问题，术后疼痛会诱发并发症、延后康复时间，降低病人生活质量，有效的镇痛可降低或消除病人烦躁焦虑的情绪，减少术后应激反应，促进组织创伤修复，减少并发症的发生。吗啡类药物是术后常用镇痛方案，但较大剂量的使用会引起胃肠道、神经精神、泌尿系统等不良反应，存在一定局限性。塞来昔布属于非甾体消炎镇痛药物，对COX-1的亲和力较小，可选择性的抑制环氧化酶[9,10]，陈晓明等[11]在观察塞来昔布治疗老年髋关节术后镇痛效果时指出，该药物具有较好的镇痛作用，可减少应激反应，提高痛阈及耐痛阈，可减少额外镇痛药的使用。汉防己甲素又称粉防己碱，是防己科植物粉防己根部的提取物，是双苄基异喹啉类生物碱之一，是粉防己的主要有效成分，有抗炎、镇痛、抑制免疫、抗类风湿关节炎、抗矽肺、降压、抗癫痫、抗肿瘤等[12,13]。现代药理学研究显示，汉防己甲素能够抑制ConA刺激人淋巴细胞磷酸肌醇代谢，使胞浆Ca2+升高，增加蛋白激酶C活性，并与抗脂多糖诱导的COX-2和iNOS表达相关。王飞[14]对49例关节周围骨折术后病人应用阿片类联合汉防己甲素片的治疗方案，结果显示汉防己甲素片能够减少阿片类药物的使用。段晓峰等[15]对40例坐骨神经痛病人进行汉防己甲素片的镇痛治疗，并指出汉防己甲素片可用于癌症以外的多种疾病镇痛治疗。在本次研究中，我们采用塞来昔布胶囊联合汉防己甲素片的多模式镇痛方案，这种多模式镇痛使不同作用机制的镇痛药作用于疼痛病理生理机制不同时相和靶点，可以弥补单一用药的不足，减少并发症的发生，可增强镇痛效果而不增加不良反应。从本次研究结果来看，单一使用塞来昔布的A组与单一使用汉防己甲素片的B组均可有效降低围手术期的VSA评分，改善病人症状，然而与联合用药的C组比较来看，C组在静息和运动状态下的疼痛缓解情况均优于A组及B组，印证了多模式镇痛方案的优势。

表1 静息状态下疼痛缓解情况(n = 24,D)Table 1 The score of pain relief in the rest state (n = 24,D)

表1 静息状态下疼痛缓解情况(n = 24,D)Table 1 The score of pain relief in the rest state (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，与 A 组比较；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，与 B 组比较； #P ＜ 0.05, compared with group B.

10 12 18 24 36 48 A 3.32 0.34 3.94 0.37 3.87 0.41 3.73 0.54 3.03 0.37 3.14 0.46 3.22 0.11 3.37 0.39 3.52 0.47 3.46 0.23 B 3.21 0.25 4.16 0.56 3.43 0.29 3.88 0.18 2.98 0.28 3.09 0.31 3.11 0.49 3.26 0.62 3.31 0.35 3.31 0.74 C 2.52 0.47*#1.94 0.31*#2.17 0.38*#2.35 0.27*#2.03 0.83*#2.44 0.66*#1.96 0.72*#1.89 0.72*#1.92 0.40*#2.17 0.15*#D 2.66 0.19 2.01 0.28 2.15 0.30 2.28 0.48 2.37 0.61 2.51 0.39 2.15 0.43 2.06 0.32 2.11 0.25 2.13 0.29组别Group术后Postoperative (h)2 4 6 8

表2 运动状态下疼痛缓解情况(n = 24,D)Table 2 The score of pain relief in the motion state (n = 24,D)

表2 运动状态下疼痛缓解情况(n = 24,D)Table 2 The score of pain relief in the motion state (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，与 A 组比较；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，与 B 组比较；#P ＜ 0.05, compared with group B.

12 24 36 48 A 6.181 0.35 5.851 0.37 5.141 0.59 5.371 0.39 5.521 0.37 5.161 0.63 B 5.881 0.19 5.491 0.44 5.211 0.47 5.261 0.62 5.311 0.29 4.981 0.32 C 3.671 0.50*# 3.781 0.29*# 3.441 0.37*# 3.161 0.39*# 2.921 0.34**## 3.171 0.65**#D 3.751 0.42 3.921 0.37 3.311 0.43 3.061 0.64 3.111 0.45 3.131 0.47组别Group术后Postoperative (h)4 8

表3 关节持续被动运动疼痛评分(n = 24,D)Table 3 The score of pain in continuous passive motion (n = 24,D)

表3 关节持续被动运动疼痛评分(n = 24,D)Table 3 The score of pain in continuous passive motion (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，与 A 组比较；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，与 B 组比较；#P ＜ 0.05, compared with group B.

组别Group 14 28 A术后Postoperative1 (d )1 2 3 5 7 8.53±0.27 8.79±0.63 7.60±0.38 6.38±0.62 5.76±0.44 4.62±0.76 3.38±0.26 B 8.67±0.32 8.66±0.39 7.39±0.63 6.53±0.39 5.55±0.29 4.79±0.39 3.02±0.47 6.78±0.58*# 7.15±0.55*# 5.49±0.28*# 4.17±0.29*# 4.06±0.14*# 3.37±0.38*# 2.21±0.19*#D 6.54±0.36 7.26±0.78 5.15±0.31 4.04±0.21 3.97±0.57 3.33±0.43 2.21±0.20 C

表4 关节持续被动运动角度(n = 24,D)Table 4 The angle of joints in continuous passive motion (n = 24,D)

表4 关节持续被动运动角度(n = 24,D)Table 4 The angle of joints in continuous passive motion (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，与 A 组比较；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，与 B 组比较；#P ＜ 0.05, compared with group B.

组别Group术后Postoperative (d )1 2 3 5 7 A 25.65±2.35 57.83±5.75 75.48±4.52 87.55±8.44 115.68±12.79 B 26.43±1.87 56.73±5.48 73.73±6.31 88.39±10.53 127.59±8.82 35.87±3.41*# 75.45±6.81*# 89.65±9.87*# 125.63±6.59*# 148.73±13.76*#D 36.59±2.79 77.88±6.62 87.48±9.05 123.55±11.09 144.32±10.31 C

表5 两组病人康复完成情况 [n = 24, (%)]Table 5 Rehabilitation of two groups of patients [n = 24, (%)]

表6 两组病人满意程度[n = 24, (%)]Table 6 Satisfaction of two groups of patients [n = 24, (%)]

然而研究发现成功的TKA手术后仍有30%左右的病人存在膝关节及周围不同程度的慢性疼痛[16]。而TKA术后疼痛是否可以有效缓解与早期功能锻炼密切相关[17]。TKA术后疼痛会使部分病人拒绝康复练习，早期的康复锻炼很难去实施[18,19]。从本次观察情况来看，联合用药的C组在持续被动运动疼痛评分与运动角度方面均优于单一用药的A组、B组，体现出了多模式镇痛的优点。同时，与盐酸曲马多缓释片治疗的D组比较，C组在术后更长时间效果表现中体现出了较好的情况。说明塞来昔布联合汉防己甲素能够更加持久的镇痛，而盐酸曲马多的药效持续时间有限。

塞来昔布胶囊联合汉防己甲素片在膝关节置换术围术期具有镇痛疗效确切、有助于早期功能锻炼的优点，故具有临床应用价值和推广价值。本研究的缺点是样本量较少且为非盲法评价和单一中心评价，因此研究的结果可能具有一定的局限性，我们非常希望有更多的临床研究者来论证联合用药的镇痛方式。