杨雅莉，张金花，秦娟，孙溶励，李静，单忠艳，滕卫平

（中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科，中国医科大学内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，沈阳 110001）

自身免疫甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）是公认的器官特异性自身免疫病，具有一定的遗传倾向，以甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高为特征［1］。抑郁症在现代社会中极为普遍，并已成为全球主要致残原因之一［2］。焦虑是中国和其他许多国家最常见的精神障碍疾病之一。抑郁症和焦虑症在成人常见，往往共存。目前有研究［3］表明，甲状腺自身免疫与焦虑症和抑郁症有关联。

α-烯醇化酶（α-enolase，ENO1）是一个高度保守的胞质糖酵解酶，在细胞能量代谢过程中起重要作用，大脑中神经原细胞表面表达的ENO1具有神经保护作用［4］，但其功能改变可引起中枢神经系统功能异常［5］。已有研究［6］报道，抗α-烯醇化酶抗体（anti-α-enolase antibody，ENO1Ab）在多种自身免疫性疾病中表达水平较高。国外研究［7］表明，抗ENO1氨基末端自身抗体在桥本脑病患者外周血中阳性检出率较高，提示在AIT这种经典器官自身免疫病中也有ENO1Ab这种非甲状腺特异自身抗原诱导的自身抗体产生，可能与桥本脑病相关，但其在AIT中的潜在病理意义和产生机制尚不清楚。

已知甲状腺功能（以下简称甲功）异常和甲状腺自身抗体可以影响患者的情绪状态［8］，但是正常参考范围内的甲状腺激素水平是否影响AIT患者的情绪目前尚无研究报道。本研究采用焦虑、抑郁自评量表评估甲功正常的AIT患者中，情绪障碍（包括焦虑状态和抑郁状态，以下简称焦虑和抑郁）的发生情况以及可能的影响因素，从而进一步分析AIT与焦虑、抑郁的联系，为临床上对AIT患者进行全面系统的诊治提供临床证据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

选取2014年8月至2016年2月间于中国医科大学附属第一医院内分泌科门诊就诊、未经过治疗、甲功正常的AIT患者89例，其中男7例，女82例，平均年龄（42.38±12.65）岁。另选取甲功正常、甲状腺自身免疫抗体阴性且甲状腺彩超检查结果无异常或仅提示甲状腺结节者94例作为对照者，其中男15例，女79例，平均年龄（39.34±13.95）岁。根据年龄进行分层，20～44岁为青年组，45～70岁为中老年组。排除有其他内分泌疾病和自身免疫病者，既往明确神经精神家族病史者，有心脑血管疾病、恶性肿瘤、近期感染病史等疾病者，妊娠和哺乳期妇女。

1.2 研究方法

1.2.1 焦虑、抑郁的自我评定：所有研究对象采用焦虑自评量表［9］和抑郁自评量表［10］进行焦虑和抑郁的自我评定。

1.2.2 甲功检测：采用罗氏E601全自动电化学发光免疫分析仪，检测血清促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxin，FT4）、抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroperoxidase antibody，TPOAb）水平。

1.2.3 血ENO1Ab测定：以重组ENO1蛋白（北京义翘神州生物技术有限公司，1 μg/孔）作为包被抗原，利用pH 9.6、0.05 mol/L碳酸盐缓冲液作为包被液，ELISA法检测研究对象外周血ENO1Ab滴度［11］。血清1 ∶50稀释，辣根过氧化物酶标记兔抗人总 IgG（北京博奥森公司）的稀释度为1∶10 000。

1.3 AIT诊断标准

血清TPOAb和（或）TgAb升高，并且甲状腺超声显示为弥漫性低回声，可伴有网格状改变或分布不均匀［1］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验；满足正态分布的计量资料的比较采用t检验，数据以表示，不满足正态分布的资料采用非参数检验，以中位数（四分位间距）表示；采用多因素logistic回归分析焦虑、抑郁的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 焦虑、抑郁的比例

全部研究对象中，AIT患者中存在情绪障碍的比例明显高于对照者（P＜0.05），其中抑郁的比例明显升高（P＜0.05）。根据年龄分层，青年组（20～44岁）中，AIT患者存在焦虑和抑郁以及情绪障碍的比例均明显高于对照者（P＜0.05）；中老年组（45～70岁）中，AIT患者与对照者相比，存在焦虑、抑郁、情绪障碍的比例均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 血ENO1Ab滴度分析

所有研究对象中，AIT患者血清ENO1Ab滴度显著高于对照者（P＜0.01）；青年组中，AIT患者与对照者相比，血清ENO1Ab滴度显著升高（P＜0.01）；而中老年组中，AIT患者的血清ENO1Ab滴度较对照者有升高趋势，但无统计学差异。见图1。

表1 AIT患者与对照者中存在焦虑、抑郁、情绪障碍的比例Tab.1 Prevalence of anxiety，depression，and affective disorders among AIT patients and controls

图1 AIT患者与对照者的ENO1Ab滴度Fig.1 ENO1Ab titers of AIT patients and controls

2.3 青年组中情绪异常的可能影响因素

青年组中AIT患者的焦虑和抑郁评分显著高于对照者，对可能的影响因素进行了单因素分析（表2），发现AIT患者与对照者比较，性别、年龄、婚姻状况、受教育程度、FT4均无统计学差异，而TPOAb和TgAb有统计学差异（P＜0.05），FT3和TSH的P值接近0.05。全部研究对象和青年组中，AIT患者与对照者间ENO1Ab有统计学差异（图1），以TPOAb、TgAb、TSH、FT3以及ENO1Ab为自变量，分别以有无焦虑、抑郁为因变量作logistic回归，分析情绪障碍的独立危险因素。结果发现，ENO1Ab是抑郁的独立危险因素，其滴度越高，抑郁的发生风险越大（OR=27.223；95%CI：1.025～723.079）；正常参考范围内的FT3水平是焦虑的独立危险因素，其水平越高，焦虑的发生风险越大（OR=3.037；95%CI：1.191～9.186）。

3 讨论

在现代社会，普通人群中自身免疫甲状腺病的患病率为4%～25%［12］，抑郁和焦虑是普遍存在的精神疾病。因此，分析、评估AIT与焦虑、抑郁的关系具有重要的公共价值。既往研究［13］表明，甲功异常和AIT均与抑郁和焦虑有联系，然而正常参考范围内的甲状腺激素水平是否影响AIT患者的情绪目前尚无研究报道。本研究采用焦虑、抑郁自评量表评估甲功正常AIT患者中情绪障碍（包括焦虑、抑郁）发生情况以及可能的影响因素，结果显示，与对照者相比，甲功正常的AIT青年患者有较高的焦虑、抑郁发生风险，前者可能与正常参考范围内FT3水平相对升高有关，后者可能与血清ENO1Ab滴度升高有关。

既往已有不少研究探讨了AIT患者焦虑、抑郁的发生情况。最近发表的纳入了19项研究的meta分析定量结果表明，AIT患者出现抑郁和焦虑症状的概率增加，或诊断为抑郁症和焦虑症的概率增加［13］。其结果与本研究相似，但不同之处在于本研究只纳入甲功正常的AIT患者，并且对其焦虑、抑郁的可能相关影响因素进行了探讨。CARTA等［3］的一项病例对照研究表明，情绪和焦虑症都可能与甲功正常的桥本病有关；土耳其学者采用汉密尔顿抑郁评定量表进行抑郁评分，发现甲功正常的AIT患者抑郁症的发生风险显著高于健康对照［14］。然而ENGUM等［15］进行的一项流行病学调查包括30 175名40～84岁个体，采用医院焦虑和抑郁量表进行焦虑和抑郁评分，结果发现甲状腺自身免疫与焦虑、抑郁没有关联，其结果不同于本研究结果，可能是由于其研究方法以及纳入研究对象的年龄较高等，本研究纳入人群年龄为20～44岁，与AIT发病的高发年龄（30～50岁）几乎一致。

表2 青年组中AIT患者和对照者一般情况及甲功相关激素的比较Tab.2 Correlation of physiological variables with thyroid function related hormones in AIT patients and controls within the youth group

本研究结果显示，甲功正常的AIT青年患者抑郁发生风险升高与TPOAb和TgAb滴度均无关联，提示甲状腺自身免疫反应本身可能产生引起中枢神经系统受损的因素，其机制可能与ENO1的功能变化相关。既往研究发现，ENO1Ab在器官特异和非器官特异性自身免疫病中表达水平较高［6］，抗ENO1氨基末端自身抗体在桥本脑病患者血清中普遍存在［7］。研究［4］发现，ENO1修饰改变可抑制神经元存活和神经突起形成，而神经元和神经胶质的改变又可促进抑郁症的发生和发展。并且有研究显示，神经元特异性烯醇化酶水平在抑郁症患者脑脊液中明显升高。以上研究均支持本研究结果，本研究发现ENO-1Ab在甲功正常的AIT患者中增加，并且logistic回归分析显示ENO1Ab升高与抑郁独立相关。

关于焦虑的发生风险，本研究结果显示，甲功正常的AIT青年患者焦虑的发生风险升高可能与正常参考范围内FT3水平相对升高有关。FT3为甲状腺激素在靶细胞中的活性形式，即使在不利的条件下，大脑内T3水平仍被严格维持在一个很窄的范围内，一旦甲状腺激素水平升高，会对情绪造成明显影响。目前已经发现有甲状腺毒性脑病的存在，大多数抑郁症患者虽然甲功正常，但其甲状腺激素水平仍然会有改变，提示即使甲状腺激素水平发生轻微偏差，也可导致情绪和认知功能障碍。以上结果也支持本研究的发现，即使甲状腺激素水平在正常范围内，FT3水平的升高也可能导致焦虑。目前普遍认为甲状腺激素在成人大脑中发挥着重要作用，影响情绪和认知，但具体机制还有待阐明。

综上所述，本研究结果提示，甲功正常的AIT青年患者中焦虑、抑郁的发生风险增加，这一发现对甲功正常的AIT青年患者有重要意义，应当引起医生和患者对AIT伴发情绪障碍的重视，并尽早治疗器质性疾病和进行心理干预。本研究的样本量偏小，关于甲功正常的AIT青年患者中ENO1Ab和抑郁的关系以及FT3和焦虑的关系还需要大规模的临床研究来进一步证实，并且具体的发生机制还需要动物实验来探究。