赵丽艳 赵忠鹏 程艳芹 李明春

[摘要] 老年人因生理功能减退且常同时患有多种基础疾病，容易出现药物不良事件（ADE），可能表现为一个或多个老年综合征，包括出现一系列非特异性的症状和体征，如跌倒、谵妄、头晕、失禁、睡眠障碍等，严重损害老年人的生活功能，影响其生活质量，甚至显著缩短预期寿命，使疾病诊断和治疗更加艰巨。故对老年人不适当用药进行识别与早期干预，将对降低药物使用风险、避免和减少ADE有重要意义。本文就国内外近年来研究的重点老年人潜在不适当用药（PIM）标准、多重用药和药物重整、PIM预防三个方面进行综述。

[关键词] 老年人;不适当用药;药物不良事件;研究进展

[中图分类号] R969          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（c）-0047-04

Research progress on inappropriate medication use in the elderly

ZHAO Liyan1   ZHAO Zhongpeng2   CHENG Yanqin1   LI Mingchun1

1.Department of Pharmacy， the 401st Hospital of PLA， Shandong Province， Qingdao   266071， China; 2.Institute of Microbiology and Epidemiology， Academy of Military Sciences， Beijing   100086， China

[Abstract] Older people are more likely to have adverse drug events （ADE） due to their decreased physiological function and often have multiple underlying diseases. ADE may manifest as one or more syndromes of the elderly， including falls， convulsions， dizziness， incontinence， sleep disorders， etc.， seriously affecting the life and behavioral abilities of the elderly， while giving harder for diagnosis and treatment. Identification and early intervention of inappropriate medication use in the elderly are important for reducing the risk of medication， avoiding and reducing ADE. In recent years， the research focuses on the potential inappropriate medication （PIM） use standards for the elderly， multiple drug use and medcation reconciliation， and PIM prevention， this article reviews these three aspects.

[Key words] Elderly; Inappropriate medication; Adverse drug events; Research progress

目前，中国60岁以上老年人数量已超2亿，预计到2050年中国老龄人口将达到巅峰，平均每3人就有一位老人，成为世界上老龄化最严重的国家[1]。作为一个特殊的群体，老年人常伴发多种慢性疾病、同时服用多种药物，更容易出现药物不良事件（ADE），发生概率达11%（65岁及以上），增加了身心痛苦和医疗费用，成为社会重要的医疗问题。故为降低药物使用风险、避免及减少ADE，对老年人的不适当用药进行预先识别与早期干预将具有重要意义[2]。

1 老年患者潜在不适当用药（PIM）标准

PIM是指使用此类药物的潜在不良风险可能超过预期获益，是一类高风险药物。美国老年医学家Mark Howard Beers在1991年首次提出了PIM的概念，指“药物有效性尚未确立和/或ADE的风险超过预期的临床获益，同时缺少较安全的可替代药物”[3]。最初的Beers标准是基于社区养老院居民的数据，总结出了可能在老年患者中產生有害副作用的处方药，之后进行了数次更新，分别是1997年补充了15种疾病状态下的PIM，并将适用人群扩大到65岁[4];2003年首次以专家组共识形式更新PIM相关药物与疾病状态[5];2012年开始运用系统评价进行分析，形成了老年患者应避免使用的药物、特定疾病状态下应避免使用的药物和老年患者应谨慎使用的药物共3个列表，并首次标注了证据等级及推荐强度[6];2015年又增补了由于药-药相互作用老年患者应避免的药物和基于肾功能老年人应尽可能避免或减少剂量使用的药物2个列表，并首次发布了老年人高风险药物替换方案[7];2019年关注于独立的药物风险、疾病-药物相互作用所致的风险和药物-药物相互作用所致的风险三个方面，基于新的证据继续更新了前版的5个列表[8]。2012版后由美国老年学协会（AGS）主持更新，目前执行2019版。美国之后，有多个国家发布了本国的老年人PIM判断标准。比如，英国老年医学会（BGS）发布的STOPP/START标准[9]，德国的PRISCUS标准、法国的Laroche标准、加拿大的McLeod标准、挪威的NORGEP标准[10]以及我国台湾地区的标准[11]等用于评价老年人的不适当用药。

目前Beers标准和STOPP/START标准的应用最为广泛，其他各国的老年人PIM标准因各自地域局限性、且未及时更新，都未能在全球范围得以推广。但前两个标准是基于欧美医药市场、西方患者的用药特点提出，其中许多药物在我国应用很少，不完全适于中国人群，故2016年，中国老年保健医学研究会合理用药分会、中华医学会老年医学分会等5所学会组织相关领域专家，对《中国老年人潜在不适当用药目录》和《中国老年人疾病状态下潜在不适当用药初级判断标准》两项初研标准进行了第3轮修订和整合，于2017年11月在北京联合发布《中国老年人潜在不适当用药判断标准》[12-13]。《中国老年人潜在不适当用药判断标准》借鉴了美国、加拿大、日本、法国、挪威、德国、韩国、奥地利等国家和中国台湾地区的PIM，参考国家ADR监测中心、全军ADR监测中心和北京市ADR监测中心的老年人严重不良反应所涉及药物情况以及北京市参与“医院处方分析合作项目”的22家医院60岁以上老年患者的用药数据，采用德尔菲专家咨询法进行三轮遴选，再由专家评分分成高风险和低风险药物，并按照在我国的用药频度高低分为成A级警示和B级警示药物，最终形成“中国老年人PIM判断标准”。它包括两部分内容，第一部分是老年人PIM判断标准，主要根据药理类别分类，包含神经系统用药、精神药物等13大类72种/类药物，其中高风险药物有28种/类，A级警示药物有24种/类，并各附有1～6个用药风险点/使用建议第二部分是老年人疾病状态下PIM标准，包含27种疾病状态下的药物44种/类。该目录正逐步在国内得到更多关注和应用，但标准中没有涉及药物相互作用警示、未给出替代药物、没有如何进行剂量调整、需要进行哪些必要的检查与监测、是否使用保护剂等细节[14-16]。

2 多重用药与药物重整

根据WHO的定义，多重用药常被定义为每天应用5种或5种以上药物，而10种及以上可称为超多重用药，这里不仅包括处方药，也包括OTC及保健药等。研究证明多重用药使老年人不适当用药的风险显著增加。美澳社区老年人至少50%每天服用≥5种药物，且药品数目随年龄增加而增多;美国老年肿瘤患者中，多重用药和超多重用药的比例达41%和43%，且其中超过40%存在Beers标准中的PIM[17-18]。国内数据显示[12-13]，我国老年人平均患有6种疾病，平均使用9种药物，其中50%同时服用3种药物，1/4服用4～6种药物，而65岁人群中超过43.4%存在至少一项不合理用药，社区老年人中每5个处方药就有一个是不适当的。为呼吁广大医务人员更多关注老年人群多重用药的风险，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会、中国毒理学会临床毒理专业委员会新近联合发布了《老年人多重用药安全管理专家共识》[19]，以更好地确保老年人用药安全。

在前述的多个老年人PIM标准中均有关注、最常被不合理使用的药物是抗胆碱能药物、镇静药物等。抗胆碱能药物与精神类药物常在高血压、尿潴留、帕金森病、哮喘、睡眠障碍、抑郁症等老年患者中应用，由于老年人的疾病和机体功能改变，更容易引起与抗胆碱能、中枢神经系统等相关的跌倒、谵妄等不良反应。Campbell等[20]发现，有50%的门诊老年患者会至少服用一种具有抗胆碱能活性的药物。已有诸多研究发现，抗胆碱能药物对老年人的认知能力存在负面影响，可能带来进一步的长期认知功能损害[21-22]。西班牙一项研究发现超多重用药老年患者中，发生PIM最常见的药物是苯二氮■类（BZDs）与非Cox-2酶选择性的非甾体抗炎药（NSAIDs）[23]。据AGS统计，≥65岁的美国老年人平均每年每3个中有一个发生跌倒，而减撤精神类药物可以减少跌倒、改善认知。我国广东省药物会也新发布了《药源性（抗胆碱能）认知功能障碍健康管理共识》[24]，以加强对易引起认知损伤的抗胆碱能药的使用进行监管。故医生应定期回顾老年患者的药物治疗方案，药师也应及时对老年患者进行药物重整，以保证老年患者最少、最低剂量地使用抗胆碱能类等药物。Adam等[25]提出，藥物重整不仅是将不适宜的和非必须的药品从清单上删除后得到一份用药清单，而更应当是获得一份正确的用药清单。目前，有三种关于评价药物抗胆碱能负担的量表，分别是评估抗胆碱能药物外周不良反应的抗胆碱能药物量表（ADS）[26]、评估抗胆碱能药物外周和中枢不良反应的抗胆碱能风险量表（ARS）[27]及侧重评估抗胆碱能药物认知负效应的抗胆碱能负担量表（ACB）[28]。更好地应用这些工具、对老年患者进行药物重整，将能够帮助我们快速判断抗胆碱能药物对其日常生活能力的影响、识别与认知障碍相关的药物，但我国目前尚缺乏对这些方面的深入规范的系统研究[29-30]。

3 老年人潜在不适当用药的预防

识别PIM、优化老年人用药，对减少跌倒、谵妄等老年人综合征的发生、降低老年人再住院率以及病死率等非常重要。在干预用药方面，由于老年患者常合并多种慢性疾病，且认知和理解能力下降，心理状态及情绪波动较大，医生、药师需要与患者进行细致充分的沟通。Manias等[31]对91例老年肿瘤患者的一项前瞻性研究显示，入院时有32%的患者存在PIM，而治疗期间请临床药师共同进行用药决策，应用STOPP工具筛查评价，出院时存在PIM的患者比例下降到16%，较入院时显著减少。对于社区的老年患者，可邀请家属共同参与，重视老年人的意愿，协助老年人更好地进行长期药物管理。所有PIM标准中，均未涉及中成药，但中西药的联合应用也存在潜在风险，如含人参的制剂含有分子结构类似洋地黄糖苷的成分，若与地高辛联用可以相互增强、诱发地高辛中毒。我国有大量服用中成药的老年人群，这也为我们从新的角度关注老年患者PIM问题、优化老年患者用药策略提供了研究机会。

4 小结

Beers标准和STOPP/START标准，已在美国、欧洲、北美等地广泛用于老年人处方审查，能够发现、预测潜在不适当用药情况，减少ADE的发生。但因为这两类用药标准是依据欧美患者的用药习惯和特点提出的，许多药物在国内未上市或应用较少，可能不是十分适合中国人群。Li等[32]用这两种工具同时对中国老年住院患者用药情况的分析显示，发生PIM的患者较未发生PIM的患者，组间的死亡率、费用及住院天数均显著升高，而使用Beers标准较STOPP工具对中国老年患者的PIM评估有更高的检测率和敏感性。而李影影等[33]采用此两种标准在对某院老年住院患者医嘱的再评价发现，两者均可筛查出大量老年住院患者PIM，且两种标准筛查出的PIM情况重复内容较少，联合使用可以互补，供临床处方时参考。

目前我国医师为老年人开处方时很少使用处方标准工具，《中国老年人潜在不适当用药判断标准》虽然涵盖的药物比较广泛，但未涉及药物相互作用警示，没有给出具体的防范措施或替代治疗方案，临床应用可操作性稍欠佳，且未提及国内处方量巨大的中成药的潜在不适当使用。我们应加强对老年人临床用药的随机对照研究、联合使用PIM评估工具、加强医疗机构处方审核信息化建设，以促进老年人临床药物治疗的个体化与合理化。

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