马萧萧

【摘 要】近年来，研究者们注意到，在一些自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、肿瘤疾病中，巨噬细胞极化都成了新的药物靶点。

【关键词】巨噬细胞;极化;疾病

巨噬细胞存在于全身各个组织器官，巨噬细胞的极化受到许多信号通路的调控，当机体处于感染、肿瘤、损伤修复等情况下，巨噬细胞迅速增殖并在各种环境的刺激下发生极化。

1.巨噬细胞的形成

1.1巨噬细胞的不同来源

在静息成人组织中发现的巨噬细胞来自循环单核细胞或在出生前建立并独立于单核细胞维持。后一种巨噬细胞来源于原始卵黄囊巨噬细胞或胚胎胎肝单核细胞。单核细胞在表型上和功能上是异质的，并且可以根据Ly-6C表达进行分离。Ly-6Clo可分化为特定的组织驻留型巨噬细胞，如肺泡巨噬细胞;Ly-6Chi可分化为组织炎症巨噬细胞。

1.2不同类型巨噬细胞的形成

为了离开骨髓，Ly-6Chi单核细胞需要趋化因子受体CCR2识别MCP-1和MCP-3，这两种趋化因子由髓质间充质干细胞和CAR细胞产生并分泌在管腔附近。具有不同功能的单核细胞亚群的选择性积累形成不同类型的巨噬细胞。例如，CCR2依赖性Ly-6Chi单核细胞的募集介导组织炎症和蛋白水解。这种反应是在细胞内病原体感染或组织损伤时触发的。

2.巨噬细胞极化

2.1巨噬细胞极化的分类及其表型特点

根据表型和分泌细胞因子的差异可将巨噬细胞分为经典活化的巨噬细胞（M1型）和替代活化的巨噬细胞（M2型）。在某些微环境發生变化时，巨噬细胞的表型可以相互转化。细胞内的病原体、脂蛋白类以及体外触发物LPS和INF-γ可以诱导巨噬细胞向M1型极化，CD86和MHC-II表达增高，分泌促炎细胞因子如TNF-α、IL-12等，促进炎症反应的进行，从而杀伤病原体。体外触发物IL-4或IL-13可以诱导巨噬细胞向M2型极化，CD206和Arg1等表达增高，拮抗炎症反应，在创伤愈合中发挥重要作用。M2型巨噬细胞又主要包括4个亚型。M2a在IL-4或IL-13的刺激下产生，高表达CD206、Arg1和TGF-β，促进组织修复。M2b受免疫复合物和Toll样受体联合刺激，高表达IL-10和低表达IL-12。M2c由IL-10和TGF-β受体或糖皮质激素刺激产生，高表达IL-10和低表达IL-12，抑制炎症反应。M2d可由TLR激动剂刺激产生，高表达IL-10、低表达TNF-α、IL-12，促进血管生成。

2.2巨噬细胞极化与疾病的关系

2.2.1炎症反应中巨噬细胞的表型及功能调控

当组织细胞内发生细菌感染时，M1型巨噬细胞首先被大量激活，并释放大量促炎症细胞介质产生炎症反应。致病菌可以通过干预巨噬细胞向M1型的极化，提高自身的生存率、降低组织的炎症反应和杀菌的能力。如肠道病原体弗氏志贺菌在细胞内引起LPS低度乙酰化，导致TLR4受体不能识别乙酰化的LPS，降低了促炎因子的产生，阻碍了M1型巨噬细胞的极化。有研究发现，坏死性结肠炎患者的渗出液中含有大量M1型巨噬细胞，使肠上皮细胞凋亡，促进坏死性小肠结肠炎的发生。而通过使用肝素结合性表皮生长因子，激活信号传导与转录激活因子STAT3，将M1型巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞，能够保护肠上皮。

2.2.2肿瘤疾病中巨噬细胞的表型及功能调控

在肿瘤细胞之间浸润着的巨噬细胞被称做肿瘤相关巨噬细胞（ tumorassociated macrophages，TAM） 。许多研究表明，在肿瘤团块中，巨噬细胞通过其M1 /M2的激活状态，分别表现为抗肿瘤和促肿瘤的功能。在确定性的肿瘤或早期癌变过程中，TAM的固有反应是M1型巨噬细胞激活后的抗癌作用。在小鼠或人的肿瘤疾病中，细胞间的细胞黏附因子减少，促进M2型巨噬细胞的转换，加速肿瘤生长，增加血管生成，促进肿瘤细胞的转移。通过调控肿瘤微环境，增加ICAM-1，可以抑制M2型巨噬细胞的极化，抑制肿瘤细胞的转移。

2.2.3颅脑损伤时巨噬细胞的表型及功能调控

研究表明，当发生颅脑损伤时，M1型的巨噬细胞可以分泌神经毒害因子，加剧继发性损伤的程度;M2型巨噬细胞可以促进组织的再生。在颅脑损伤小鼠模型中移植了人神经干细胞6d后，发现抗炎症性IL-4 受体增加、促炎症型干扰素-γ减少，宿主内巨噬细胞向抗炎症M2型转化，脑内M2 /M1的比例增加;这样植入的hNSCs 通过调节M1-M2的转换可以部分提高神经修复。

3.总结

M1/M2巨噬细胞的相互转化及存在比例精确地调节着组织内微环境的改变，在一些自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、肿瘤疾病中，巨噬细胞极化都成了新的药物靶点。通过调节巨噬细胞极化后的表型，改变组织细胞之间的微环境，对疾病的预后及转归起着关键性作用。

【参考文献】

[1]Mikael J. Pittet， Matthias Nahrendorf， and Filip K. Swirski.The journey from stem cell to macrophage[J].Ann N Y Acad Sci.，2014，1319（1）：1-18.

[2][2]Sue-jie Koo， Nisha J. Garg.Metabolic programming of macrophage functions and pathogens control[J].Redox Biology，9 April 2019，S2213-2317（19）：30339-8.

[3]Xiaotong Lu， Meiling Li， Changhao Wu，etc.Bisphenol A promotes macrophage proinflammatory subtype polarization via upregulation of IRF5 expression in vitro[J].Toxicology in Vitro，2019，S0887-2333（19）：30047-5.

[4]Peter J. Murray.Macrophage Polarization[J].Annu. Rev. Physiol，2017，79：541-66.

[5]Eisele NA，Ruby T，Jacobson A，et al. Salmonella require the fatty acid regulator PPAR delta for the establishment of a metabolic environment essential for long-term persistence[J].Cell Host Microbe，2013，14（2）：171-182.

[6]Wei J，Besner GE.M1 to M2 macrophage polarization in heparinbinding epidermal growth factor-like growth factor therapy for necrotizing enterocolitis[ J]. J Surg Res，2015，197（1）：126-138.