唐志芳，梅全喜，杨光义，李晓桐，曾聪彦，李淑女，杨 洋

(1.深圳市宝安纯中医治疗医院药学部，广东 深圳 518101； 2.深圳市宝安中医院(集团)药学部，广东 深圳 518000； 3.北京大学第三医院药学部，北京 100191； 4.广州中医药大学附属中山中医院药学部，广东 中山 528400)

中药注射剂是指从药材中提取有效物质制成的，可通过肌内注射、静脉注射或滴注等方式进入人体内的制剂。中药注射剂是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物，是我国特有的中药新剂型，也是中药现代化的重要标志。相对于传统中药剂型，中药注射剂具有起效快、生物利用度高和给药方便等优势，然而随着中药注射剂在临床上的广泛应用，其药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报道也屡见不鲜[1]。2018年4月，国家药品监督管理局发布的2017年《国家药品不良反应监测年度报告》中，中药注射剂不良反应/事件报告为13.81万例次，严重不良反应/事件报告1.45万例次，与2016年相比，中药注射剂报告数量增长2.6%，严重报告数量增长近2倍[2]，其中过敏反应发生率最高。为探讨中药注射剂主要ADR类型及现时救治方法的合理性，本研究通过文献检索，对使用频率较高的丹红注射液等10个常用中药注射剂所致ADR与急救措施进行总结分析，旨在为临床合理用药与规范急救提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用《中国医院知识仓库CHKD期刊全文库》、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台及中文科技期刊数据库(VIP)进行检索，并查阅相关原始文献，对2008年1月至2018年1月国内公开发行的医药期刊上报道的4个活血化瘀类(丹红注射液、红花注射液、血塞通注射液及脉络宁注射液)、4个清热类(痰热清注射液、清开宁注射液、喜炎平注射液及双黄连注射液)、2个补益类(参附注射液、参麦注射液)等10个常用中药注射剂所致ADR进行统计，剔除同一病例在不同期刊内重复报道、综述性文献及回顾性分析文献后，共纳入相关文献86篇，共101例。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，对101例ADR的类型与急救情况进行统计与分析。ADR的类型主要按系统和症状表现分类，包括皮肤过敏反应、过敏性休克、呼吸系统反应、神经系统反应、循环系统反应、消化系统反应、药物热及其他。

2 结果

2.1 ADR的类型

在所收集到的101例ADR病例中，主要包括皮肤过敏反应、过敏性休克、循环系统反应、消化系统反应、呼吸系统反应、神经系统反应、药物热及其他8个类型。其中，过敏性休克为40例，占比最高，为39.6%，后面依次为皮肤过敏反应、呼吸系统反应，分别为27、16例。10个常用中药注射剂中，参麦注射液的ADR病例数最多，为21例；痰热清注射液居第2位，为14例；红花及参附注射液并列第3位，均为12例，见表1。事实上，很多划分到呼吸系统、循环系统及神经系统的ADR实际上都是过敏反应，如划为呼吸系统的ADR喉头水肿、呼吸困难及哮喘等实际上就是严重过敏反应的具体表现。由此可见，中药注射剂的ADR主要是以过敏反应为主，尤其是皮肤过敏反应和过敏性休克居多。101例不同类型ADR所占比例见图1。

表1 ADR的类型及涉及药物Tab 1 Type of ADR and involved drugs

2.2 ADR的救治措施

经统计，101例ADR的救治药物主要为糖皮质激素、肾上腺素及盐酸异丙嗪等，给药途径包括静脉注射、静脉滴注、皮下注射及肌内注射等。10种中药注射剂引发101例ADR的主要救治药物见表2—3。本研究仔细分析上述101例中药注射剂ADR的救治药物，发现除67例过敏反应及过敏性休克所用药物为抗过敏治疗和对症治疗外，其余34例ADR中，有28例采用抗过敏治疗和对症治疗；但是，对于急性严重过敏反应的救治还是存在不少问题，特别是肾上腺素的合理使用问题值得探讨。

40例过敏性休克病例救治中，31例使用了糖皮质激素，占77.50%；27例使用了肾上腺素，占67.5%；9例使用了盐酸异丙嗪，占22.50%，未首选使用肾上腺素为13例，占32.5%。

表2 101例中药注射剂ADR的主要救治药物Tab 2 Main treatment drugs for 101 cases of adverse drug reactions of traditional Chinese medicine injections

可见，在急性严重过敏反应中能首选使用肾上腺素的病例仅约2/3。而急性严重过敏反应救治的首选药物就是肾上腺素，

图1 101例中药注射剂所致ADR的不同类型分布Fig 1 Distribution of different types of ADR induced by traditional Chinese medicine injection in 101 cases

没有及时使用肾上腺素救治过敏性休克很可能会使患者失去最佳的救治机会，导致患者死亡[40]。如1例清开灵注射液致过敏的病例，为2岁男性患儿，体质量10 kg，因感冒、发热给予0.9%氯化钠注射液250 ml+头孢噻肟钠0.5 g、5%葡萄糖注射液100 ml+炎琥宁注射液80 mg和5%葡萄糖注射液250 ml+清开灵注射液10 ml静脉滴注。在静脉滴注清开灵注射液30 min(约80 ml时)后，患儿出现畏寒、寒颤、面色苍白、四肢痉挛和神志不清。遂立即停药，静脉注射地塞米松5 mg未见好转，转送上级医院。到达上级医院时距开始用药时间已达140 min，患儿出现全身抽搐、口唇发绀、面色青紫，随即呼吸、心跳停止，经抢救无效死亡[41]。这是1例典型的在中药注射剂出现急性严重过敏反应后的救治中未及时应用肾上腺素而导致患儿死亡的案例。

101例ADR的救治中，使用肾上腺素的有30例(过敏性休克27例，循环系统、呼吸系统和神经系统反应各1例)，其中20例的给药途径为皮下注射；6例为静脉注射；3例为肌内注射，1例给药途径不明。此外，使用肾上腺素的30例病例中，根据肾上腺素药品说明书判断，有6例剂量应用不当，占20.0%。相关资料介绍了肾上腺素用于过敏性休克的用法与用量，并指出过敏性休克一经确诊，应立即使患者脱离过敏原，第一时间注射肾上腺素[42]。肾上腺素的推荐给药方式是在大腿中外侧行肌内注射。使用1∶1 000肾上腺素注射液(规格：1 ml∶1 mg)；剂量按0.01 mg/kg计算，成人最大剂量为0.5 ml(0.5 mg)。儿童按年龄确定剂量：<6个月，50 μg(0.05 ml)；6个月～<6岁，120 μg(0.12 ml)；6～12岁，250 μg(0.25 ml)。肾上腺素可以重复应用，但要至少间隔5 min，可一直应用至患者状况稳定。对于呼吸、心跳骤停的患者，间隔3～5 min即可。需要特别注意的是，对于极危重患者，如收缩压为0～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或有严重喉头水肿征象的患者，应静脉给予肾上腺素。静脉应用肾上腺素的患者需要全程监控心电图、血压和脉氧，以防发生高血压危象及严重心律不齐。

表3 10个中药注射剂致过敏性休克的救治用药情况Tab 3 Treatment of anaphylactic shock induced by 10 kinds of traditional Chinese medicine injections

3 讨论

中药注射剂的ADR类型以过敏反应为主，且以急性严重过敏反应居多。从上述101例中药注射剂的ADR统计可知，中药注射剂的ADR表现类型多样，但仍以过敏反应为主，又以严重的过敏反应如过敏性休克居多。而当前ADR的分类仍存在一定的争议，如循环系统中的胸闷、心悸及心律失常症状，神经系统中的唇舌麻木等症状，呼吸系统中的喉头水肿、呼吸困难及哮喘等症状均可能为患者过敏反应的症状，而且这些划归于不同系统的ADR在临床救治中也均应用了抗过敏药，也佐证了这些归属于其他系统的ADR可能是过敏反应。

急性严重过敏反应的救治用药极不规范。针对过敏反应的救治，临床多采用停药，使用地塞米松等糖皮质激素类药物、抗组胺药及其他对症治疗；部分选用了肾上腺素救治严重的过敏反应，但还有部分未首选肾上腺素救治过敏性休克患者；有的虽然选择了肾上腺素，但给药途径不正确，如大多数为皮下注射给药；甚至还有的用量也不恰当，存在救治极不规范的现象。这种不规范的救治常使患者错失良机，使病情加重甚至导致患者死亡。从给药途径看，绝大多数患者均采用皮下注射的给药途径，然而肾上腺素皮下注射吸收较慢，6～15 min后才起效[43]。国外在救治过敏性休克时也已不再采用皮下注射给药，故在救治急性严重过敏反应患者时不宜进行皮下注射给药[40]。本研究在临床走访了一些急诊科医师，问到为什么在急性过敏性休克的救治中肾上腺素多是使用皮下注射，其答案一致，即按药品说明书使用。查阅肾上腺素药品说明书的确有这样的描述：“临床应用于：1.抢救过敏性休克：……皮下注射或肌注0.5～1 mg”。由此可见，急性严重过敏反应的救治在国内临床上是极不规范的，这与目前尚无可供参考的“急性严重过敏反应救治指南”有密切关系，所以，制订我国规范的“急性严重过敏反应救治指南”是当务之急。

做好“规范使用、规范救治”是中药注射剂应用过程中必须重视的2个方面。作为临床治病救人的有力“武器”，中药注射剂的临床疗效不容置疑，目前在临床上得到广泛使用。然而近年来，无论媒体、医院领导还是医师、药师，对中药注射剂的ADR都表现出过度敏感，将中药注射剂的ADR归咎于中药注射剂本身，其实大多数(70%)中药注射剂的ADR是临床使用不当造成的[44]。主要包括药证不符、配伍不合理、超剂量使用、溶剂选择不当、滴速过快、给药途径不当及忽视特殊人群用药禁忌证等方面[45]。通过严格按照药品说明书给药、合理选用溶剂、辨证应用及加强用药监护等操作，可以极大地降低中药注射剂的ADR发生率[45]。而真正属于中药注射剂本身导致的ADR主要是过敏反应，特别是急性严重过敏性反应，规范的救治可以避免或减少患者受到的伤害。

最近，国家食品药品监督管理总局对中药注射剂进行大力整改，双黄连注射液、柴胡注射液和丹参注射液的药品说明书均被要求修订，主要是针对安全性方面，以规范临床使用。3个中药注射剂的药品说明书均要求增加警示语，其内容主要为过敏性休克的诊断和救治。同时规定，这3个中药注射剂须在有抢救条件的医疗机构使用，使用者须接受过相关抢救培训，当过敏性休克发生时，医师须立即诊断并进行救治。由此可见，过敏性休克的诊断和治疗是临床上极其重要的一种技能。然而，我国目前尚没有针对急性严重过敏反应的临床诊疗规范，仍有部分医师在诊断和治疗上处理得不够合理。希望能通过对中药注射剂致过敏反应特别是过敏性休克等严重ADR及救治方法的回顾性分析，完善过敏反应的概念及分类，找出救治方法中存在的问题，以推动制订规范的急性严重过敏反应救治指南、促进中药注射剂的规范使用和ADR的规范救治，保证患者用药安全，推动中药注射剂的健康发展。