李艳艳，单雪峰，王军大

(1.重庆市中医院药剂科，重庆 400021； 2.重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400010； 3.重庆市中医院放射科，重庆 400021)

CT及磁共振成像增强检查中对比剂所致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)越来越受到关注，既往学者多研究碘及钆对比剂致ADR的严重程度、反应时间及处理方法[1-3]，而对于对比剂致ADR的反应模式基本无研究，其ADR反应模式主要分为单相、双相(72 h内复发的ADR)及持续性(ADR>5 h)反应模式[4-5]。本研究回顾性分析近5年重庆市中医院(以下简称“我院”)对比剂致ADR，从碘及钆对比剂的单相、双相及持续性反应模式入手进行探讨，并对其ADR潜在危险因素进行多变量Logistic回归分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2013年2月至2018年7月我院使用中国食品药品监督局批准的碘及钆对比剂，包括碘海醇(100 ml)、碘海醇(50 ml)、碘佛醇(50 ml)、碘帕醇(100 ml)、碘普罗胺(50 ml)、碘克沙醇(100 ml)、碘克沙醇(50 ml)、钆贝葡胺(15 ml)、钆喷酸葡胺(15 ml)、钆塞酸二钠(15 ml)钆特酸葡胺(15 ml)。资料来源于同期我院上报至ADR监测网的264例对比剂致ADR。

1.2 方法

采用SAS 9.0统计分析软件，排除哮喘病、原有肾功能不全及使用过肾毒性药物的患者，回顾性分析发生ADR患者的年龄、性别、体质量、患者类型、用药剂量、发生ADR时的用药剂量、检查方式、检查部位、ADR各系统分布、治疗后转归及检查前用药情况，进行Fisher精确检验及组间比较，而后将有差异的数据细化分析，最后将ADR反应模式中的症状及用药情况带入Logistic回归方程；所有统计检验采用双侧检验，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三种ADR反应模式的发生相关因素比较

结果显示，对比剂致ADR的三种反应模式中，年龄、性别、体质量、患者类型、严重程度、检查部位、检查前用药情况、基础疾病、药物使用剂量及转归的差异均无统计学意义(P>0.05)，而检查方式、各系统分布及治疗的差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 不同给药方式致ADR的反应模式分布

进一步对各系统ADR及治疗方法进行具体分析，不同给药方式致ADR的反应模式分布见表2。静脉注射、动脉注射及胆道造影分别发生单相、双相及持续性反应模式多见；静脉注射所致ADR中，单相反应模式最常见(占53.03%)；动脉注射所致ADR中，三种反应模式病例数相近；本次回顾性分析对患者动脉注射用药剂量记录不完全，故无法比较用药剂量与反应模式的关系。

2.3 各系统ADR的反应模式时间分布

各系统ADR的反应模式时间分布见表3。反应时间持续>6 000 min的各系统症状中，以皮肤及其附件、呼吸系统、中枢神经系统及泌尿系统为主，其中表现为颈部或面部红斑、丘疹、皮疹、荨麻疹及瘙痒等，皮肤深层的血管神经性水肿、巨大性荨麻疹、咳嗽、流涕、喉部紧缩感、鼻炎、头晕、头痛及少尿、血尿的持续性反应时间较长，且随着反应时间延长，持续性反应模式明显增加；双相反应模式持续时间基本6 000 min内，随着反应时间缩短，双相反应模式及持续性反应模式时间明显减少。

表1 三种ADR反应模式的发生相关因素比较[例(%)]Tab 1 Comparison of factors related to occurrence of three ADR modes[cases(%)]

2.4 各系统ADR的反应模式分布

各系统ADR的反应模式分布见表4。对比剂各系统ADR中，双相反应模式略多于单相反应模式，持续性反应模式最少见；皮肤及其附件不良反应最常见(占58.71%)，且反应模式各异，颈部或面部红斑、丘疹、皮疹、荨麻疹及瘙痒等主要表现为单相反应，皮肤深层的血管神经性水肿、巨大性荨麻疹以双相反应为主，全身红斑、荨麻疹偶可伴有脱皮等症状的三种ADR反应模式病例数所占比例基本相差不大；呼吸系统症状中，咳嗽、流涕、喉部紧缩感及鼻炎主要表现为双相反应(占10.23%)；其余各系统症状三种ADR反应模式病例数所占比例相差不大。

表2 不同给药方式致ADR的反应模式分布[例(%)]Tab 2 Distribution of reaction modes of ADR induced by different modes of administration[cases(%)]

表3 各系统ADR的反应模式时间分布[中位数(范围)，min]Tab 3 Distribution of time of reaction modes of ADR in each system[median(range)，min]

表4 各系统ADR的反应模式分布[例(%)]Tab 4 Distribution of reaction modes of ADR in each system[cases(%)]

2.5 ADR的药物治疗与时间、剂量及注射方式的关系

196例患者使用了地塞米松、盐酸异丙嗪、氢化可的松琥珀酸钠及肾上腺素治疗。ADR的药物治疗与时间、剂量及注射方式的关系见表5。基于ADR症状(颈部或面部红斑、丘疹、皮疹、荨麻疹及瘙痒等，皮肤深层的血管神经性水肿、巨大性荨麻疹，咳嗽、流涕、喉部紧缩感及鼻炎，头晕、头痛)，不同药物治疗与ADR反应模式的关系见表6。应用地塞米松静脉注射的患者，三种ADR反应模式病例数的差异无统计学意义(P>0.05)；应用氢化可的松及盐酸异丙嗪，能有效降低单相反应，而对双相反应未起到降低作用，反而升高了双相反应的发生率；静脉注射肾上腺素对于单相反应作用不大，但能有效降低双相及持续性反应。

2.6 ADR反应模式的全模型Logistic回归分析

ADR反应模式的全模型Logistic回归分析见表7。结果显示，颈部或面部红斑、丘疹、皮疹、荨麻疹及瘙痒等是ADR反应模式中双相及持续性反应模式最常见症状；药物治疗中，氢化可的松琥珀酸钠及盐酸异丙嗪治疗能有效减少单相ADR反应；静脉注射肾上腺素能有效减少双相及持续性反应。

3 讨论

对比剂致ADR的表现形式各异，学者多研究不同渗透压、线状与环状等分子结构与ADR的关系[6-8]，而忽略了患者发生ADR后的持续性观察；双相反应的许多特征很大程度上都不为人们所了解，关于双相反应的病理生理学、发病率和相关危险因素尚存在很大争议[9]。对比剂所致各系统损害已基本达成共识，即对比剂致ADR以轻中度损害为主，重度损害非常少见[10-11]。双相反应是ADR管理中非常可怕的并发症，传统对比剂导致ADR发生后的观察时间为0.5 h以内，而忽略了双相反应的发生及追踪观察，据报道，国外医院急诊ADR双相反应发生率约13%～23%[9，12-14]。目前，国内尚无对比剂所致双相反应的报道。本研究结果显示，对比剂所致ADR双相反应模式与单相反应模式的发生概率相近，分别为42.05%与46.97%，持续性反应模式最少见(仅11.36%)。本研究中对比剂所致ADR双相反应发生率与既往报道不相符，可能与以下2种因素有关：(1)对比剂经过血管注射入体内后不被机体吸收，以原形排出体外[15]，故其发生的ADR与其他药物不同；(2)我院CT及磁共振成像增强检查中发生对比剂致ADR的患者多数为有肿瘤病史者，其已较长时间应用免疫抑制剂，故其机体对于ADR的应答与其他药物不一致。既往文献提出，动脉注入对比剂的ADR发生率较静脉注射更高[16-17]。但本研究结果发现，静脉注射对比剂发生ADR双相、持续性反应模式病例数明显高于动脉注射，可能为静脉注入对比剂后，对比剂在体内潴留时间较动脉注入时间长，引起反应时间延长所致。

表5 ADR的药物治疗与时间、剂量及注射方式的关系[中位数(范围)]Tab 5 Relationship between drug treatment, time, dose and injection method of ADR[median(range)]

表6 不同药物治疗与ADR反应模式的关系[例(%)]Tab 6 Relationship between different drug treatment and reaction modes of ADR[cases(%)]

表7 ADR反应模式的全模型Logistic回归分析Tab 7 Full model logistic regression analysis of reaction mode of ADR

各种ADR反应模式中，双相反应主要分布于皮肤及其附件、呼吸系统，单相反应主要分布于皮肤及其附件，其余各系统各反应模式病例数所占比例相差不大；6 000 min可作为观察双相反应模式与持续性反应模式造成各系统损害的分界点，临床工作时，观察双相反应需>6 000 min才能有效保证双相反应不再发生。

发现ADR症状后，处理很关键。地塞米松具有抗过敏及增强应激能力的功效，可减缓急性激活系统反应速度、稳定细胞膜并减少与过敏反应有关的化学递质释放，提高受检者对各种不良刺激的耐受力，从而对非离子型碘对比剂所致ADR具有预防作用[18-19]。因此，部分医院提出的对于存在ADR风险患者预防性使用地塞米松与发生ADR后使用地塞米松治疗的效果相当，这与本研究结果相符，本研究中，应用地塞米松静脉注射的患者，三种ADR反应模式病例数的差异无统计学意义(P>0.05)。盐酸异丙嗪起到H1受体阻断并产生拮抗，一般剂量治疗效果不明显、无法迅速起效，而大剂量用药引起ADR发生概率明显增加[20]。本研究中，大剂量应用盐酸异丙嗪能明显提高双相反应发生率，同时对于持续性反应发生率亦有提高作用。肾上腺素作为急救药品在抢救重症患者时起着至关重要的作用，本研究结果显示，静脉应用肾上腺素能有效降低ADR双相及持续性反应发生。既往有研究结果表明，早期予以肾上腺可能有利于预防ADR双相反应[21-22]，这与本研究结果一致。同时，本研究发现，氢化可的松琥珀酸钠及盐酸异丙嗪治疗能有效减少ADR单相反应。水化是目前提出的能够降低对比剂肾病发生概率的有效方法[23-24]，其是否能有效减少对比剂致ADR双相及持续性反应，有待进一步证实。

总之，对比剂致ADR中的双相及持续性反应未得到应有的重视，导致很多患者后续未得到适当的处理，希望以后放射科医务工作者能够重视上述ADR反应类型。