王全奎 ，蒋子贺 ，徐铮 ，尹昌浩 ，关利新

1.牡丹江医学院第一临床医学院，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院神经内科，黑龙江牡丹江157000;3.黑龙江省缺血性卒中防治重点实验室，黑龙江牡丹江 157000

脑卒中是全球第二大死因，急性脑梗死占全部卒中患者的60%～80%[1]。患者一旦发生脑梗死，致死率和致残率高，为患者及其家庭带来沉重负担。T2DM是临床上最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病的90%～95%，其并发症较多，多年来研究表明糖尿病与脑卒中事件的死亡及致残风险增高有关[2]。

脂肪酸结合蛋白 （fatty acid-binding proteins，FABPs）是一系列脂质伴侣蛋白，研究表明FABPs在细胞内有促进脂肪酸的溶解、运输和代谢的功能[3]。脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein4，FABP4）是目前脂肪酸结合蛋白家族中研究最详细的亚型。脂肪细胞和巨噬细胞中存在大量FABP4，大量血清学研究发现人外周血中的FABP4水平升高与代谢综合征、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、心脑血管疾病等疾病的发生发展密切相关[4-5]。

在该研究中，纳入从2017年10月—2018年11月AIS合并T2DM患者163例。分析入组患者血清FABP4的表达变化与临床预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该研究连续收集了牡丹江医学院附属红旗医院从首次发生急性脑梗死且合并2型糖尿病的患者。病例纳入标准：①该次研究对象为中国人；②所有患者在脑卒中发作后72 h内入院；③缺血性脑梗死定义为：某一脑血管供血区的神经功能缺损症状持续超过24 h不缓解；④2型糖尿病以世界卫生组织指南作为诊断标准；⑤该研究取得所有入组患者或其亲属知情同意，并取得他们的书面知情同意书。排除标准：①恶性肿瘤患者；②肾功能不全患者；③存在脑外伤史患者；④意识障碍的患者；⑤拒绝参加该项研究的患者；⑥血液样本或其他研究资料不全的患者。

1.2 方法

采集患者的临床信息：入院时获得患者人口生物学信息。所有入院患者均行血常规、生化常规、心电图、头部CT或磁共振成像（MRI）扫描。所有患者均以现行指南为指导进行治疗，记录脑梗死的治疗过程，包括抗凝、抗血小板聚集，以及强化降糖治疗、降脂治疗和溶栓治疗等。评价脑卒中的严重程度：由神经科医师依照美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分进行评估。借助MRI以TOAST分型对脑梗死患者进行卒中病因分型。利用公式0.5·a·b·c计算梗死体积。随访患者发病后90 d的神经功能恢复情况并以改良Rankin评分量表评价预后。在评估过程中，医生与患者对FABP4检测结果均不知情。分组标准：以mRS评分≤2分作为患者预后良好的标准，mRS评分＞2分或死亡患者为预后不良的标准。在评估脑梗死严重程度时，以NIHSS评分＜6分定义为轻型卒中，以NIHSS评分≥6分定义为中、重型卒中，依据此种分组进行比较分析。血液采集检测所有血液标本的采集均应用患者发病后第2天清晨6：00～7：00空腹静脉血。在检测前所有的血清标本保存在80℃状态下。血清FABP4进行批量分析，利用上海江莱生物科技有限公司市售ELISA(Minneapolis，MN)试剂盒检测。

1.3 统计方法

通过Spearman等级相关系数评估连续变量之间的相关性。通过Mann Whitney U检验或比较基本临床特征的单变量数据。分类变量以的百分比表示，连续变量以中位数和四分位间距（IQR）表示，应用秩和检验进行简单因素分析，并进一步使用有序logistic回归模型评估FABP4和NIHSS评分之间的相关性，对混杂因素进行多元校正（年龄、性别、从发病到采血的时间、卒中前治疗、急性治疗、脑血管危险因素和血清 Hs-CRP和HCY水平）。结果表示为调整后的比值比(OR)及相应的95%置信区间(CI)。使用logistic回归模型研究FABP4与神经功能预后的关系。为更进一步探索FABP4和结果的关系，同时使用多变量分析模型来估计FABP4四分位数 （以第1四分位数作为参考）的校正OR和95%可信区间。其次，通过计算受试者工作特征曲线(ROC)分析比较不同预后风险评分，结果表示为曲线下面积(AUC)。使用IBM SPSS Statistics版本23.0和GraphPad Prism 8 For Windows进行所有统计分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的一般资料

在入组的187例急性脑梗死合并2型糖尿病的患者中。其中11例拒绝参加，13例失访，最后样本量163例。入组的163例患者的基础特征见表1。

表1 入组患者基线特征[n(%)]

2.2 FABP4与患者疾病严重程度的关系

该研究发现血清FABP4水平亦随着卒中严重程度的增加而增加：高FABP4浓度与高NIHSS评分之间存在正相关 （r=0.192，P<0.001）。在对混杂因素进行多变量调整后，FABP4水平仍然与NIHSS评分呈正相关 （P=0.015）。轻型卒中患者 FABP4中位数水平[18.7（16.1～21.6）ng/mL]低于中、重型卒中患者 FABP4 水平[24.5（22.5～28.4）ng/mL]（Z=4.421，P<0.001），见图1。调整混杂因素后0R为1.05（95%CI，1.02～1.09）。 通过患者 MRI的计算比较， 发现FABP4水平与梗死体积之间存在相关性 （r=0.210，P<0.001）。

图1 入院NIHSS评分与FABP4浓度相关性

图2 患者90 d后mRs评分与FABP4浓度相关性

2.3 FABP4与临床预后的关系

循环血液中高浓度的FABP4与临床预后不良有较强的相关性：预后不良患者的 FABP4 水平[24.7（17.2～32.1）ng/mL]高于预后良好的患者FABP4中位数水平 [19.2（13.9～25.5）ng/mL]（P<0.001）， 见图 2。 校正后的 OR 值为 1.10（95%CI，1.04～1.15）。 在比较 FABP4 的第 3 和第 4 四分位数与第一四分位数的多变量模型中 （以第1个四分位数为参照），FABP4的高浓度与较差的临床预后正相关，OR为 3.75（95%CI，2.48～5.03；P<0.005），见表 2。 FABP4 四分位数的死亡率分布范围为2.7%（第1个四分位数）至18.1%（第 4个四分位数），趋势（P<0.001）。FABP4的AUC为 0.71 （95%CI，0.62～0.86），FABP4 对脑梗死预后的预测的显示出较好的敏感性。

表2 临床预后与FABP4四分位浓度分析结果

2.4 FABP4与各个亚型预后的关系

在比较各个TOAST分型中预后良好与预后不良组中，FABP4增高与大动脉粥样硬化型脑梗死预后不良的患 者 存 在 正 向 相 关 （OR，2.08；95%CI，1.05 ～2.76；P<0.001），而FABP4与心源性栓塞型及原因不明型也存在一定相关性，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 各个亚型患者预后与FABP4浓度分析结果

3 讨论

先前的研究[6]证明了FABP4与脑梗死预后相关，Q4中 FABP4的浓度相对危险性 （OR为 4.77，95%CI，2.02～8.15;P＜0.001），而其中合并T2DM的患者单独分析时也得出了相似的结论（OR为3.75，95%CI，2.48～5.03；P<0.005）。另一项关于脑梗死的研究[7]也证实血清FABP4与缺血性脑卒中预后显着相关，并可作为预测脑梗死患者早期死亡率的有效指标 （FABP4的AUC为0.78，95%CI，0.75～0.82）， 与结论相近 （FABP4的AUC为0.71,95%CI，0.62～0.86）。因此，对于FABP4浓度较高的此类患者，应更加严格的控制血压、血糖、血脂等危险因素。

该文分析认为FABP4表达较高的患者疾病严重程度较重[24.7（17.2～32.1）ng/mL]高于预后良好的患者 FABP4中位数水平[19.2（13.9～25.5）ng/mL]（P<0.001），这与其他研究的结论一致[8]：[18.2（13.2～25.6）对比 12.0（8.6～15.9）ng/mL，P<0.001）]另一项研究发现[9]急性脑梗死患者血清FABP4水平明显增高，FABP4与hs-CRP之间存在一定相关性，表明FABP4可能参与AIS的发病机制。

为分析其中机制，分析了脑梗死的病因。发现高浓度FABP4与TOAST分型中大动脉粥样硬化型脑梗死预后不良呈正相关，而与小血管闭塞型脑梗死的预后无明显相关性。尽管目前针对此亚型与FABP4关系的研究较少，但AIS最重要的病因为动脉粥样硬化，研究显示[10]FABP4与动脉粥样硬化病变的发生和发展密切相关。FABP4可能通过动脉粥样硬化影响AIS的发展进程。

据报道[11]，血清FABP4水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病有关，在调整混杂因素后，相关性仍存在。可见动脉粥样硬化的产生并非患者疾病恶化甚至预后不良的唯一机制，有报道表明[12]血液中FABP4的升高可能会增加巨噬细胞活性，激活炎症通路，导致炎症反应加剧。另一项研究[13]也为上述观点提供了佐证，循环血液中FABP4升高反映了脂肪细胞和巨噬细胞中细胞产生增加，以响应增加的脂质可用性，同时增加肝内巨噬细胞，FABP4产生介导炎症反应增加。

白介素-6水平与卒中后早期临床恶化相关，抑制FABP4后，单核细胞趋化蛋白-1和白介素-6在内的促炎细胞因子表达减少[14]，FABP4已被证明在介导脂毒性信号暴露下巨噬细胞内质网应激中发挥关键作用，脂毒性信号暴露也可导致动脉粥样硬化、炎症甚至斑块易损性，引起不良预后。

该研究存在一定局限性。①相对较小的样本量 （n=163）可能会限制该研究结果的准确性。②有研究中认为血清FABP4的水平是随时间而改变的，观察多个时间点的变化将可能从中找到更多有意义的结果。③脑梗死的短期预后与患者出院后的治疗依从性关系较大，可能影响结果准确性。

在过去几年中，已经合成了数百种FABP4抑制剂用于动脉粥样硬化和糖尿病治疗[15]。该文在前人基础上进一步分析了FABP4与疾病的相关性，希望同今后的实验一起为脑梗死预防、治疗、预后评估提供更多临床证据。

综上所述，血清FABP4浓度增高的AIS合并T2DM患者，疾病严重程度、致残率、死亡率较高。血清中FABP4浓度增高可能为此类患者预后不良的早期预警标志物。