王亚文　薛宏伟

[摘要] 目的 探討克拉屈滨联合利妥昔单抗（RC）方案治疗复发/难治套细胞淋巴瘤（MCL）的临床效果及安全性。方法 收集并分析2014年8月—2017年1月就诊于我科的13例复发/难治MCL病人的临床资料。13例病人均至少接受3周期RC方案治疗。主要研究终点为总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率，次要研究终点为无进展生存（PFS）时间和2年总生存（OS）率，观察记录治疗相关的不良反应。结果 本组病人的ORR为84.6%，CR率为33.3%。截至2018年12月1日，发生治疗相关死亡2例，其中1例病人死于感染性休克，1例病人死于多脏器衰竭。本组病人中位PFS时间为14个月，2年OS率为82%。主要不良反应：发生3～4级血液学毒性反应7例（53.8%），发生继发感染5例（38.5%）。结论 RC方案治疗复发/难治MCL效果好，不良反应可耐受。

[关键词] 淋巴瘤，膜细胞;利妥昔单抗;克拉屈滨;治疗结果

[中图分类号] R733.4  [文献标志码] A  [文章编号]  2096-5532（2019）04-0478-04

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of the regimen of cladribine combined with rituximab （RC） in the treatment of recurrent/refractory mantle cell lymphoma （MCL）.  Methods The clinical data of 13 patients with recurrent/refractory MCL who visited our department from August 2014 to January 2017 were collected. All patients received at least three cycles of chemotherapy with the RC regimen. The primary endpoints were overall response rate （ORR） and complete response （CR） rate， and the secondary endpoints were progression-free survival （PFS） time and 2-year overall survival （OS） rate. Treatment-related adverse events were observed and recorded.  Results The ORR and CR rate of these patients were 84.6% and 33.3%， respectively. Up to December 1， 2018， there were two cases of treatment-related deaths due to septic shock and multiple organ failure， respectively. The median PFS time was 14 months and the 2-year OS rate was 82%. Major adverse events included grade 3-4 hematological toxicity in 7 patients （53.8%） and secondary infection in 5 patients （38.5%）.  Conclusion RC regimen has good clinical efficacy in the treatment of recurrent/refractory MCL， and its adverse events are well tolerated among patients.

[KEY WORDS] lymphoma， mantle-cell; rituximab; cladribine; treatment outcome

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类具有独特病理表现及生物学行为的B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。MCL具有恶性程度高、临床进展快、不可治愈性、易复发进展及耐药等特点。对于复发/难治MCL的治疗，寻找高效低毒的化疗方案至关重要。美国中北部淋巴瘤协作组的一项关于初治MCL治疗的研究显示，克拉屈滨单药组的总缓解率（ORR）为81%，完全缓解（CR）率为42%，2年无进展生存（PFS）率为21%;利妥昔单抗联合克拉屈滨（RC方案）组的ORR为66%，CR率为52%，2年PFS率为43%。目前，国内缺乏RC方案治疗复发/难治MCL的临床数据。鉴于RC方案对初治MCL的良好疗效，本研究旨在初步探讨RC方案治疗复发/难治MCL的临床效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2014年8月—2017年1月，收集在我科就诊并经本院病理科确诊的13例复发/难治MCL病人的临床资料。13例病人，男10例，女3例;中位年龄65岁;ECOG评分≤2分者10例，>2分者3例;伴有发热、盗汗、消瘦等B症状者4例（30.8%）;有骨髓受累者5例（38.5%），脾脏受累者6例（46.2%）;Ann-Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期者11例（84.6%）;Ki-67指数<30%的病人4例（30.8%），≥30%者9例（69.2%）;MIPI评分系统低危1例（7.7%），中危8 例（61.5%），高危4例（30.8%）。13例病人既往治疗情况：8例采用R-CHOP方案治疗;4例采用CHOP方案治疗;1例采用R-CHOP方案治疗4周期后疾病进展，更换为R-HyperCVAD和R-MA方案交替治疗。所有病人的中位既往化疗周期数为6周期，中位复发时间为8.7个月。

1.2 RC方案治療

本组病人约至少接受3个周期RC方案治疗：利妥昔单抗375 mg/m2静脉泵入，第0天;克拉屈滨6 mg/m2 静脉滴注，第1～3天;28 d为1个周期。

1.3 研究终点及相关标准

主要研究终点为ORR和CR率，次要研究终点为PFS时间和2年OS率，并观察记录治疗相关的不良反应。疗效评估依据International Workshop Response Criteria Guidelines的标准[1]。PFS时间指从接受RC方案治疗开始至该方案治疗后首次出现疾病进展或死亡的时间，若病人随访结束时疾病未进展，则PFS时间为从接受RC方案治疗至最后随访的时间。OS时间指从接受RC方案治疗开始至任何原因所致死亡的时间，若病人随访结束时仍存活，则OS时间为从接受RC方案治疗至最后随访的时间。RC方案治疗不良反应的判定依据The Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）4.0的标准。

2 结  果

2.1 治疗效果

本组11例（84.6%）病人接受了6周期RC方案治疗，1例病人接受了4周期RC方案治疗，1例病人因3周期化疗后出现肺真菌感染停止治疗。13例病人中，达到CR者4例，部分缓解（PR）7例，ORR为84.6%，CR率为30.8%。截至2018年12月1日，发生治疗相关死亡2例，其中1例死于感染性休克，1例死于多脏器衰竭（该病人合并慢性乙型病毒性肝炎，6周期化疗后半年病人出现肝功能异常，最终死于多脏器衰竭）。本组病人中位PFS时间14个月（2～34个月），2年OS率为82%。

2.2 不良反应

主要的不良反应为骨髓抑制、免疫抑制和感染。发生3～4级血液学毒性反应7例（53.8%），血液学不良事件主要发生于第3周期RC方案化疗后2周至末次化疗后3周。所有病人均出现CD4细胞计数低于本院检测正常值下限，且持续时间久，中位恢复正常时间为化疗结束后8个月。发生治疗相关感染5例（38.5%），其中肺真菌感染2例，皮肤带状疱疹病毒感染1例，菌血症2例，治疗相关感染主要发生在RC方案化疗结束后0.5～1.0年。非血液学毒性反应主要为轻度恶心、呕吐，未发现3～4级非血液学不良反应。见表1。

3 讨  论

MCL是一种特殊亚型B细胞淋巴瘤，95%以上存在t（11;14）（q13;q32）染色体异常，该异常可引起CCND1基因与免疫球蛋白重链易位重排，最终导致细胞周期蛋白CyclinD1的高表达。MCL发病率较低，占NHL的6%～8%，临床上好发于中老年男性，中位发病年龄为67～70岁，男女比例为（2.3～2.5）∶1[2]。绝大多数MCL病人在初诊时即为晚期，骨髓、脾脏浸润常见，30%～50%的病人伴有结外器官受累[3]。本研究13例病人中以男性居多，男女比例为3.33∶1，中位年龄为67岁，Ann-Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期病人占84.6%，38.5%的病人有骨髓受累，46.2%的病人脾脏受累及。本组病例临床及流行病学特点与上述文献报道基本一致。

关于复发/难治MCL目前国内外尚无统一的治疗推荐，有指南推荐选用新型靶向药物进行挽救治疗，这些药物包括：新型烷化剂苯达莫司汀、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂来那度胺、BTK抑制剂伊布替尼以及本研究应用的核苷类似物克拉屈滨。CZUCZMAN等[4]的研究观察了B-R方案（苯达莫司汀联合利托昔单抗）治疗复发/难治MCL的效果，结果显示，其ORR为82%，1年PFS率为67%，3年OS率为55%，疗效优于单药伊布替尼（ORR为70%）。一项Ⅱ期国际多中心临床研究结果显示，单药硼替佐米治疗复发/难治MCL病人的ORR为33%，中位反应持续时间为9.2个月（4.9～13.5个月）[5]。另一项国际多中心研究显示，单药来那度胺治疗复发/难治MCL的有效率为42%，CR率为21%，中位PFS时间为5.7个月[6]。

克拉屈滨是一种嘌呤核苷类似物，其抗肿瘤机制主要为：在淋巴细胞分裂时可致单链DNA断裂诱导细胞凋亡;通过改变跨膜电位诱导细胞凋亡;通过去甲基化作用促进细胞凋亡[7]。经过多年发展，克拉屈滨及其他核苷类似物现已广泛应用于临床，并取得显著疗效。RUMMEL等[8]应用单药克拉屈滨治疗12例初治或复发的MCL，结果显示ORR为56%;其后续研究将减量的克拉屈滨与米托蒽醌联合用于治疗初治及复发MCL，结果显示ORR为100%，CR率为44%[9]。ROBARK等[10]的研究报道了CMC方案（克拉屈滨+米托蒽醌+环磷酰胺）治疗复发或难治惰性淋巴瘤的效果及安全性，结果显示，36例病人（其中14例为MCL）的总反应率为58%，CR率为21%，3～4级粒细胞减少发生率为39%，治疗相关感染的发生率为15%，3～4级血小板减少及贫血的发生率分别为25%和10%。来自SPURGEON等[11]的一项回顾性分析显示，31例初治MCL病人（中位年龄67岁）接受RC方案治疗的ORR为87%，其中61%的病人达到CR;平均随访32.5个月，平均PFS时间为 37.5个月，平均OS时间为 85.2个月，其中19例（5.3%）CR病人复发。一项关于54例复发或难治惰性淋巴瘤病人（MCL病人9例）的回顾性研究显示，接受RC方案或RCC方案（利妥昔单抗+克拉屈滨+环磷酰胺）治疗，9例MCL中有6例对治疗有反应，2例达CR，中位PFS时间为10.5个月[12]。NAGAI等[13]在Ⅱ期临床试验研究中，应用RC方案治疗20例复发或难治惰性淋巴瘤病人，ORR为90%，CR率为70%，2年PFS率达52.6%，且病人对药物不良反应耐受性好。本研究采用RC方案治疗复发/难治MCL病人，ORR率为84.6%，中位PFS时间为14个月，与上述相关文献报道的结果相似。本研究中CR率为33.3%，低于NAGAI等[13]的研究结果，考虑可能与以下因素相关：①本研究中病人的病理亚型均为MCL，其中包括发生母细胞变型1例，该病人于6周期化疗后达CR，但很快疾病复发进展死亡，而NAGAI等报道的病人以其他惰性淋巴瘤亚型为主;②本研究病人33.3%为早期复发病人。

克拉屈濱的不良反应主要是骨髓抑制、免疫抑制和感染。多数接受克拉屈滨治疗的病人会出现3、4级中性粒细胞减少和血小板减少。由于克拉屈滨与利妥昔单抗均具有明显的免疫抑制作用，故两药联合应用对病人免疫功能的抑制作用强且持久。SEYMOUR等[14]研究显示，40例接受克拉屈滨（4 mg/m2持续静脉输注，连续7 d）治疗的毛细胞白血病病人，其T细胞亚群的长期抑制较显著。本研究所有病人均出现CD4细胞计数水平降低，且持续时间久，中位恢复正常时间为化疗结束后8个月。本研究有3例病人治疗相关感染发生在化疗结束后，均为机会性感染（肺真菌感染和皮肤带状疱疹病毒感染），与免疫抑制有关。长时间免疫功能抑制对疾病预后具有明显不良作用。因此，推荐在淋巴细胞计数小于1×109/L且CD4细胞计数降至0.2×109/L之前，应常规应用阿昔洛韦和复方磺胺甲唑预防疱疹病毒感染和卡氏肺孢子虫肺炎[15]。

综上所述，RC方案治疗复发/难治MCL效果好，不良反应可耐受，但其疗效和安全性尚需大样本临床研究进一步证实。

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（本文编辑 马伟平）