宋娜 赖宗浪 程俊

摘要 目的：本研究系統评价了中药贴敷神阙治疗癌症患者阿片类药物相关性便秘的疗效和安全性，以期为临床治疗提供一定参考。方法：计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、维普网和万方数据库，收集中药贴敷神阙治疗癌症患者阿片类药物相关性便秘的RCT，按照标准提取资料，根据Cochrane手册5.1.0评价文献质量后采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：纳入22篇文献，包含1 777例患者。Meta分析示，中药贴敷神阙治疗癌症患者阿片类药物相关性便秘疗效明显，差异有统计学意义（RR=1.15，95%CI[1.06，1.26]）。亚组分析示：贴敷组较护理组、贴敷联合其他外治组较标准观察组有效率提高{RR=1.35，95%CI[1.24，1.48];RR=1.34，95%CI[1.20，1.48]}。贴敷+酚酞片VS酚酞片、贴敷+乳果糖VS乳果糖差异无统计学意义，但有提高疗效的可能性{RR=1.20，95%CI[1.00，1.43];RR=1.19，95%CI[0.94，1.49]}，7篇文献报道了不良反应，示不良反应较轻，治疗安全。结论：中药贴敷神阙能有效的治疗恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘，并能明显提高西药治疗的有效率。受纳入文献质量的限制，本研究尚不能得到较为可靠的结论。

关键词 阿片类药物相关性便秘;止痛药;中药贴敷;穴位贴敷;脐;神阙;Meta分析;系统评价

Abstract Objective：To evaluate efficacy and safety of traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients，in order to provide reference for clinical treatment.Methods：Databases include PubMed，EMBase，Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang were searched for collecting randomized controlled trials（RCTs）about traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients.The data were extracted according to the criteria of inclusion and exclusion，and quality of the included studies was assessed according to the Cochrane Manual 5.1.0.RevMan 5.3 software was used to perform Meta analysis.Results：A total of 22 papers were included，including 1777 cases of patients.The results of Meta analysis showed a positive effect of traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）in the treatment of opioid-related constipation in cancer patients，with a statistically significant difference（RR=1.15，95% CI[1.06，1.26]）.The results of subgroup Meta analysis showed that effective rate in the application group was higher than that in the nursing group，and that in the application+other external treatment group was higher than that in the standard treatment group（RR=1.35，95% CI[1.24，1.48]; RR=1.34，95% CI[1.20，1.48]）.There was no statistical difference between the application+Phenolphthalein Tablets group and the Phenolphthalein Tablets group，as well as the application+lactulose group and the lactulose group.But the combined treatment showed a possibility of improving the efficiency（RR=1.20，95% CI[1.00，1.43]; RR=1.19，95% CI[0.94，1.49]）.There were 7 papers reporting the occurrence of side effects，which showed that the side effects were mild and the treatment was safe.Conclusion：Traditional Chinese medicine application to Shenque（RN 8）is effective to treat opioid-related constipation in patients with cancer，and it can significantly improve the effective rate of western medicine treatment.However，this conclusion has bias because of the limitation of the quality of included literature.

Key Words Opioid-related constipation; Analgesic; Traditional Chinese medicine application; Acupoint application; Navel; Shenque（RN 8）; Meta analyse; Systematic review

中图分类号：R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.013

随着环境污染、社会压力增大、人口老龄化等原因，我国大部分地区恶性肿瘤的发病率及死亡率都在不断升高。恶性肿瘤不但极大的缩短我国居民的生存时间，也严重影响了患者的生命质量。在降低恶性肿瘤患者生命质量的众多因素中，癌性疼痛是其排在前列的因素之一。为了延长恶性肿瘤患者生存时间，提高其生命质量，三阶梯止痛原则的推广正在我国如火如荼的进行。随着三阶梯止痛原则的不断推广和实施，癌痛患者的生命质量明显提高，但阿片类药物带来的不良反应也不断增多，其导致的便秘（Opioid-induced Constipation，OIC）严重影响了癌痛患者的生命质量，严重的患者甚至出现肠梗阻，危及生命。

中藥贴敷神阙是在中医整体观念和经络理论的指导下，将中药贴敷在神阙穴上，使药物透过皮肤吸收，从而刺激局部经络穴位，激发全身经气，以达到预防和治疗疾病的一种中医外治法。[1]本研究收集了相关文献，采用Meta分析的方法对其疗效和安全性进行客观评价，以期为临床实践提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本次检索的文献为发表在国内外各医学期刊上的中药贴敷神阙治疗恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘的随机对照临床试验的文献（包括论文），检索为计算机检索。计算机检索：计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane图书馆、中国知网、维普网和万方数据库。检索时间自建库至2018年7月。文献方式：以主题词为途径，中文检索词为便秘、阿片、吗啡、芬太尼、羟考酮、奥施康定、美施康定、神阙、脐、贴、敷，英文检索词为constipation、astriction、coprostasis、opioid、point-application、acupoint application。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 采用随机对照研究，语言限中文和英文。

1.2.2 研究对象 根据诊断标准明确诊断为患有阿片类药物相关性便秘的恶性肿瘤患者。

1.2.3 干预措施 基础规范治疗包括对入选的阿片类药物相关性便秘的恶性肿瘤患者均进行便秘教育，并给予饮食控制、合理运动等生活方式的干预。观察组采用中药贴敷神阙治疗，中药包括中药复方及单味药，剂型包括膏剂、粉剂、中成药制剂，西药包括口服通便药等;对照组采用与观察组不同的中西医治疗方案。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具进行风险偏倚评估[2]，评估内容包括随机序列的产生是否合理、分配隐藏情况、是否双盲、结局评估中是否盲法、不全结局数据情况、发表偏倚情况、其他偏倚来源情况，最终评价结果由2个人商量决定。

1.3 排除标准 1）半随机及假随机。2）样本量小和信息不全面的文献。3）没有设置正确治疗对照以及回顾性的文献。4）剔除原始文献试验设计不严谨、统计方法不恰当、样本资料交待不清（不完整）或相同人群资料的重复研究结果。

1.4 诊断标准 1）各文献的研究方法和对疾病的诊断及疗效标准的定义基本相似，采用2006年美国胃肠病委员会（AGA）发表的罗马Ⅲ功能性便秘诊断标准或2011年中华中医药学会发布的《便秘诊疗指南》2）主要评价指标为有效率，次要指标为安全性。

1.5 资料提取 采用预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括纳入研究的基本信息（包括文献名称，文献时间、病例数，性别、平均年龄）、干预措施、评价标准、结局指标等。

1.6 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析，二分类资料采用相对危险度（Relative Risk，RR）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）作为统计效应量;连续性变量根据测量尺度是否相同分别采用均数差（Mean Difference，MD）或标准化的均数差（Standared Mean Difference，SMD）及其95% CI作为统计分析效应量。如异质性检验I2<50%的，采用固定效应模型，如I2>50%，采用随机效应模型。通过剔除任意研究，观察Meta分析结果是否产生变化以检验Meta分析结果稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到文献3 911篇，阅读文献标题后排除3 799篇;得到文献98篇，排除重复文献9篇，得到文献89篇;排除不符合本研究纳入标准文献67篇，纳入文献22篇。见图1。

2.2 纳入研究表 共纳入22篇文献[3-24]，各文献均提及基线均衡，具有可比性，所有病例均给予便秘常规护理，观察组在对照组的基础上加中药外敷神阙治疗。所有文献均提及纳入标准。所有文献皆未提到随访时间。22篇文献全部为中文文献，其中3篇[14，18-19]提到采用随机数字表法（1篇[14]是随机数字表法、1篇[18]是随机抽签法、1篇[19]是随机化系统），其余文献只提到随机化，但未指出随机序列产生的方法。所有文献均未描述分配方案的隐藏及盲法。其中，1篇文献[9]提到退出病例，7篇文献[4，9，11，17，19-20，24]提到不良反应。其中，5篇文献[12，16，19-21]提到基金资助。纳入文献风险评估图见图2。

2.3 总有效率的Meta分析 本研究对中药贴敷神阙治疗恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘的疗效进行Meta分析，异质性检验P<0.000 01，I2=75%，表明纳入研究间具有临床异质性，差异有统计学意义，故使用随机效应模型。森林图见图3。

菱形落在垂线右侧，合并RR值为1.15，95%可信区间CI为[1.06，1.26]，整体效果检验Z=3.16，P=0.002<0.01，表明差异有统计学意义。行敏感性分析示：剔除任意一项研究，對结果影响均不大，可见分析结果具有稳定性。Meta分析结果显示，中药贴敷神阙治疗恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘疗效明显，差异有统计学意义。制作漏斗图检验本次评价是否存在发表偏倚，以相对危险度RR为中心，漏斗图两边分布不对称，并非呈由下而上的集中趋势，故可认为具有发表偏倚。见图4。

2.4 亚组的Meta分析

因本Meta合并异质性较高，故根据治疗方法的不同对其进行亚组Meta分析。

2.4.1 贴敷+酚酞片组与单用酚酞片组疗效比较  贴敷+酚酞片组与单用酚酞片组疗效比较的异质性检验P=0.4，I2=0%，用固定效应模型。森林图见图5。

菱形与垂线相交，合并RR值为1.20，95%可信区间CI为[1.00，1.43]，整体效果检验Z=1.98，P=0.05，表明差异无统计学意义。行敏感性分析示：分析结果稳定。Meta分析结果显示，贴敷联合酚酞片比较单用酚酞片对阿片药物所致便秘的疗效差异无统计学意义。但从95%可信区间可看到，贴敷联合酚酞片最大上限可能增加43%的有效率，而未显示会降低有效率。但本Meta合并纳入文章数量少，质量偏低，故需要纳入更多文献进一步分析。

2.4.2 贴敷+乳果糖组与单用乳果糖组疗效比较  贴敷+乳果糖组与单用乳果糖组疗效比较的异质性检验P=0.07>0.05，I2=63%，用随机效应模型。森林图见图6。

菱形与垂线相交，合并RR值为1.19，95%可信区间CI为[0.94，1.49]，整体效果检验Z=1.47，P=0.14>0.05，表明差异无统计学意义。Meta分析结果显示，贴敷联合乳果糖比较单用乳果糖对阿片药物所致便秘的疗效差异无统计学意义。从95%可信区间可看到，贴敷联合乳果糖最大上限可能增加49%的有效率，亦可能会降低有6%效率。但本Meta合并纳入文章数量少，质量偏低，故需要纳入更多文献进一步分析。

2.4.3 贴敷组与单用护理组疗效比较 贴敷组与单用护理组疗效比较的异质性检验P=0.74>0.05，I2=0%，用固定效应模型。森林图见图7。

菱形落在垂线右侧，合并RR值为1.35，95%可信区间CI为[1.24，1.48]，整体效果检验Z=6.47，P<0.000 01，表明差异有显著统计学意义。行敏感性分析示：分析结果稳定。Meta分析结果显示，神阙穴位贴敷比较单纯护理治疗阿片药物所致便秘的疗效有统计学上的差异。

2.4.4 贴敷联合其他外治组与标准观察组疗效比较 贴敷联合其他外治组与标准观察组疗效比较的异质性检验P=0.43>0.05，I2=0%，用固定效应模型。森林图见图8。

菱形落在垂线右侧，合并RR值为1.34，95%可信区间CI为[1.20，1.48]，整体效果检验Z=5.42，P<0.000 01，表明差异有统计学意义。行敏感性分析示：分析结果稳定。Meta分析结果显示，贴敷联合中医外治比较标准治疗对阿片药物所致便秘，贴敷联合中医外治的疗效较标准治疗好。

2.5 安全性分析 共有7篇文献[4，8，11，17，19-20，24]报道了不良反应的发生，其中使用穴位贴敷组的不良反应主要见：恶心呕吐、胶布过敏、药物所致局部皮肤过敏反应，表现为脐部皮肤发红，瘙痒、出现小水疱等。停药后温水擦洗可好转。腹痛，均为轻度，考虑腹痛与刺激肠黏膜、肠蠕动加快有关，2～3 d后不良反应消失。3篇文献[9，20，24]进行了各组间的不良反应差异检验，差异均无统计学意义。故认为穴位贴敷治疗阿片类药物相关性便秘不良反应较轻，患者耐受良好。

3 讨论

阿片类药物的镇痛作用是是通过与阿片受体的结合产生[25]。阿片类药物引起便秘的机制是由于内源性阿片肽能够阻滞肠道神经元的活动，阻止肠道的推性蠕动和腺体的分泌活动，从而导致便秘的发生[26-27]。中药贴敷疗法将中药贴敷在人体或特定的穴位上，使药物从皮肤吸收[28]，通过穴位进入经络，通过经络的运行，达到治病防病的目的，也是中医外治法中经常使用的方法之一。早在晋·葛洪的《肘后备急方》中便有记载“治疟疾寒多热少，或但寒不热，临发时，以醋和附子末涂背上”。清代外治宗师吴师机在其专著《理瀹骈文》中系统的阐述了多种脐疗法包括填脐、贴脐、涂脐、熨跻、灸脐、敷脐、纳脐等疗法的相关内容[29]。穴位贴敷治疗优势颇多，包括可避免胃肠因素的干扰和灭活、可缩小个体间及个体内各次用药之间的差异、可减少给药次数和总剂量、不良反应少、操作简便等[30]。中药贴敷治疗恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘多选用神阙穴。因为神阙穴为先天之本的起源，在脐中央，属任脉，同时为冲脉、督脉循行之所，三脉交汇，与百脉相通。故有培元固本、回阳救脱、和胃理肠之效。诸药通过神阙穴疏通三焦气机，使药直入大肠阳明经，调和阴阳气血，促进胃肠蠕动，以达通便之功。从本研究来看，中药贴敷神阙能有效的治疗恶性肿瘤患者阿片类药物相关性便秘，并能明显提高西药治疗的有效率。另外，中药贴敷神阙联合其他外治法亦可提高治疗恶性肿瘤阿片药物相关性便秘的疗效。

本研究尚有一定的局限性，尽管所包含的22篇文献[3-24]均为公开发表的中文文献，但由于没有国外研究及灰色文献的相关数据，因此存在发表偏倚的可能性。同时，文献中大多数样本多样性小，且方法学质量较低，只有3篇文献[14，18-19]报告了随机序列的产生，没有分配隐藏情况、是否双盲、结局评估中是否盲法、发表偏倚情况、其他偏倚来源等关键内容，无法判断其是否真正遵循RCT方法。本研究尚进行的部分亚组分析因异质性大或敏感度高，不适合Meta合并，故尚未进行分组分析，有待进一步研究。因此，其结果只能供临床实践时参考。最终结论尚需大样本、多中心、高质量的RCT进一步证实。

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（2018-07-26收稿 责任编辑：王明）