丁金囤

摘 要：自上世纪30年代发明应用以来，磺胺类药物以其易生产、易保存、药效好、使用方便、价格低廉等优点，一直被做为最有研究使用价值的抗菌药物受到广泛的重视和研究。我公司对磺胺氯哒嗪钠生产工艺进行一系列的考察和实验后，对于其中影响产量、质量、成本的几方面因素进行了研究和改进，最终达到提高产品质量以及成本控制的目的。

关键词：磺胺氯哒嗪钠;生产工艺;质量与成分

磺胺氯哒嗪钠又称N-（6-氯-3-哒嗪基）-4-氨基苯磺酰胺钠盐，是一种常见的化工中间体，为淡黄色结晶粉末状，在兽用医药领域属禽畜类消炎抗菌药，主要用于治疗鸡的大肠杆菌、葡萄球菌感染，以及白冠病、鸡霍乱、伤寒等传染病。自上世纪30年代发明应用以来，磺胺类药物以其易生产、易保存、药效好、使用方便、价格低廉等优点，一直被做为最有研究使用价值的抗菌药物受到广泛的重视和研究。经过数十年的发展，国内生产磺胺氯哒嗪钠药物的工艺已比较成熟，例如上海惠福、上海协通、邯郸宝丰等化工企业均有批量生产。目前，国内生产磺胺氯哒嗪钠通常以水合胼、顺丁烯二酸酐为起始原料，经过扩环反应、氯化反应、缩合反应等工艺流程进行制备。我公司对磺胺氯哒嗪钠生产工艺进行一系列的考察和实验后，对于其中影响产量、质量、成本的几方面因素进行了研究和改进，最终达到提高产品质量以及成本控制的目的。

1 磺胺氯哒嗪钠及其药理作用

磺胺氯哒嗪钠属于磺氨类药物的一种，为白色或淡黄色粉末，物理性质易溶于水，在甲醇中易溶、乙醇中略溶、氯仿中微溶。磺胺氯哒嗪钠为短效广谱抗菌药，其药理作用主要是通过抑制四氢叶酸转换为叶酸过程干扰氨基苯甲酸（PABA）的生物合成从而抑制细菌的复制，达到抑制细菌繁殖和杀灭细菌的作用，对于自身可合成叶酸的细菌微生物具有较强的敏感性。特别适用于革兰氏阴性菌和部分革兰氏阳性菌所引起的感染，例如禽畜大肠杆菌、巴氏杆菌、葡萄球菌等等。由于磺胺氯哒嗪钠易溶于水，因此可以以一定比例原药溶解在水中，使禽畜在饮水时服用，根据禽畜类型和感染病症的不同调整剂量。此外，磺胺氯哒嗪钠中间体3，6二羧基哒嗪的互变异构体顺丁烯二酰胼可做为暂时性植物生长抑制剂和选择性除草剂使用;它的另一个中间体3，6-二氧哒嗪，还可做为农药除草剂使用。

2 磺胺氯哒嗪钠的生产工艺

以水合胼、顺丁烯二酸酐为起始原料制备磺胺氯哒嗪钠是目前最为常见的技术工艺，其生产中需要经过多道工艺流程，生产工艺路线图为：扩环反应→氯化反应→精制提纯→缩合反应→酸化→盐化→过滤干燥→检验→成品包装。制备原料药品主要包括：水合胼、顺丁烯二酸酐、三氯氧磷、医用磺氨、氢氧化钠、碳酸钾（无水）、硫酸氢钠、盐酸、邻二氯苯、氨水。

2.1 扩环反应

扩环反应以水合胼、顺丁烯二酸酐、盐酸为原料，制备中间体3，6二羧基哒嗪。合成方法在15℃～30℃条件下，将盐酸缓慢加入水合胼中，调节其酸碱度至pH= 6.2±0.1;之后按照1：1.14的比例加入顺丁烯二酸酐，在加热容器内升温至104℃～110℃，并保温2h，以使反应充分完全。通过过滤出去其中盐类杂质后，对滤液加入硫酸予以回收。

2.2 氯化反应

氯化反应目的是为了制备二氯哒嗪，制备原料主要为二羧基哒嗪和三氯氧磷。制备工艺流程首先将二羧基哒嗪和三氯氧磷原料加入到反应容器内，加热至55℃～60℃后停止加热，待其自然升温完成氯化反應;反应过后密闭保温5h，此时容器内会形成较高的压力使氯化物逐渐析出，通过减压蒸馏后得到液态氯化油，用容器对其加以收集。然后，将制的氯化油加入水中，同时加入氨水以调节pH值;完成后加入硫酸氢钠溶液保温40min，采用冷却设备使其降低至5℃，以使氯化物结晶，通过对反应溶液的过滤和洗涤，从而得到含有杂质的二氯哒嗪。为得到纯度较高的二氯哒嗪，可将母液用二氯苯提取，然后再通过熔融、静置分离、干燥后制的高纯度二氯哒嗪干品。

2.3 缩合反应

将二氯哒嗪与碳酸钾、磺氨、邻二氯苯混合搅拌后放入反应器内，然后对其升温加热至160℃后保温5h，完成缩合反应。随后将母液放置自然冷却，先后加入氯化钠、氢氧化钠调节酸碱度至pH=7.2～9.2，冷却后所得结晶即为磺胺氯哒嗪钠产品。

3 磺胺氯哒嗪钠生产中的质量与成本控制

通过对磺胺氯哒嗪钠制备工艺的分析可知，扩环反应、氯化反应和缩合反应是影响产品质量的几个重点环节。首先在扩环反应合成二羧基哒嗪的过程中，可变因素众多，其中较为关键的一项是确定水合胼、顺丁烯二酸酐原料的用量比，如果用量掌握不好，则容易导致原料药的浪费，增加生产成本。经过反复实验，最终确定最佳方案，在水合胼60%浓度条件下，顺丁烯二酸酐与水合胼用料比为1：1.32。

氯化反应中应保证容器干燥，以利于反应进行;为提高产品回收率，必须保证设备良好的密封性，以确保在反应后的减压蒸馏环节尽量提高三氯氧磷的蒸出量。在氯化油、氨水加入水时，应注意温度不要太高或是太低，根据经验控制25℃～35℃为宜，以避免反应液发生喷溅伤人，同时保证一定温度下反应的正常进行。

缩合反应中，同样应注意容器的清洁干燥，保温5h后加热水时，水量应适中，在保证反应温度的前提下尽量使产物完善溶解到热水中。再加入氯化钠和氢氧化钠调节酸碱度时，应注意搅拌，避免磺胺氯哒嗪钠产品发生结块，影响产品质量。

参考文献：

[1]尚平，张玮，卜欣立.磺胺氯哒嗪钠的合成实验研究[J].河北化工，2005（6）：45-46.

[2]张青.磺酰胺类化合物水解机理的理论研究[D].深圳：深圳大学，2016.