廖 侠，鲜 瑶，宋 戈，于志鹏，魏玲玲，靳菊英，李卫敏

(1.西安交通大学第一附属医院营养科，陕西西安 710061；2. 甘肃省武威市人民医院放射科，甘肃武威 733000；3. 陕西省丹凤县医院，陕西商洛 726200)

维生素D是维持机体生命稳定的重要维生素，在调节钙、磷代谢，维持骨骼健康方面具有不可替代的作用。孕妇易发生维生素D缺乏，使妊娠期糖尿病、先兆子痫、早产及新生儿低体重的发生风险增加[1]。贫血是妊娠期常见合并症，缺铁性贫血还被世界卫生组织(WHO)列为四大营养性疾患之一，无论是发达国家还是发展中国家，孕妇都有较高的贫血发生率(23%和52%)。妊娠期贫血的发生与妊娠期高血压、产后出血、产褥期感染、胎儿生长受限、早产等密切相关，甚至增加孕妇围产期死亡率[2]。

近年来，越来越多的证据表明维生素D缺乏与贫血有关[3-5]。但在妊娠期，维生素D缺乏与贫血的相关性还知之甚少。本研究通过探索孕妇维生素D水平及其与妊娠期贫血的相关性，为降低因贫血造成的不良妊娠结局的风险控制提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象及实验设计本研究为基于孕妇人群队列的巢式病例对照研究，即在一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究和分析。选择2015年12月到2016年2月(冬季)在西安交通大学第一附属医院产科门诊产检的孕妇(孕周≤12周)4 532例，剔除已诊断的贫血孕妇，选取随访过程新出现被诊断为贫血的383例孕妇为病例组，随访结束后按照1∶2频数匹配，随机抽取年龄(±2岁)、孕期居住地基本相同的766例正常孕妇作为对照组。

纳入标准：年龄>18岁；单胎妊娠；同意参加本项目并签署知情同意书。排除标准：进食障碍；吸收障碍疾病，如慢性腹泻；妊娠期服用激素；孕前患有高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肾损害、代谢性及免疫性等疾病；患有精神病等无法完成问答；因个人原因未在我院规律产检及分娩者。

1.2 资料收集所有孕妇均签署知情同意书。记录孕妇的年龄、孕期居住地(城镇，农村)、民族、孕前体质指数(BMI)、胎次、初潮年龄、月经周期、不良孕产史。

1.3 血红蛋白及维生素D的检测采集空腹静脉血，血红蛋白检测于西安交通大学第一附属医院检验科进行；25羟维生素D[25(OH)D]于1月内在实验室采用酶联吸附免疫法进行检测，应用25-Hydroxy VitaminE IA kit酶联免疫试剂盒(英国IDS公司)按说明书操作测定。

1.4 相关指标评价标准贫血的诊断标准为孕妇血红蛋白<110 g/L。孕妇维生素D水平根据血清25(OH)D浓度进行判断：25(OH)D <30 nmol/L为严重缺乏；30 nmol/L<25(OH)D<50 nmol/L为缺乏；50 nmol/L<25(OH)D<75 nmol/L为不足；25(OH)D>75 nmol/L为充足[6]。

1.5 随访观察及质量控制分别于孕20、24、28、32、38周(或分娩前)共连续追踪随访5次，并填写孕产妇保健手册记录每次产检信息，随访至分娩结束，期间任何1次产检新诊断为贫血即判定为病例组，其余为对照组。

孕妇情况的信息采集由受过培训的营养科技师与孕妇面谈获得；孕妇身高及体重测定由营养科同一技师进行，并定期对体重秤进行校准；25(OH)D浓度测定由专人负责，1月内完成测定，以减少对测定的影响；全部数据录入后需校对2次后存盘。

2 结 果

2.1 基本资料按照贫血判定标准，纳入本研究的孕妇共有383例为病例组，766例为对照组，两组孕妇在年龄、孕期居住地、民族、孕前BMI、胎次、初潮年龄、月经周期、不良孕产史等差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组孕妇的基本资料

Tab.1 The basic data of pregnant women in the two groups

特征病例组(n=383)对照组(n=766)t/χ2P年龄(岁)28.0±5.228.0±5.20.0080.994孕期居住地[n(%)]0.1590.690 城镇353(92.2)711(92.8) 农村30(7.8)55(7.2)民族[n(%)]0.1160.734 汉族357(93.2)718(93.7) 少数民族26(6.8)48(6.3)孕前BMI22.1±3.122.1±2.90.0750.940胎次[n(%)]1.1460.284 初产妇334(87.2)650(84.9) 经产妇49(12.8)116(15.1)初潮年龄(岁)12.8±0.912.8±0.91.4180.157月经周期(d)0.0050.944 21～35346(90.3)691(90.2) >36或不规律37(9.7)75(9.8)不良孕产史[n(%)]0.1840.668 有49(12.8)105(13.7) 无334(87.2)661(86.3)

2.2 孕妇维生素D水平病例组及对照组血清25(OH)D水平差异无统计学意义(P=0.075)。分组比较中，在383例贫血孕妇中，71.5%的妇女血清25(OH)D低于50.0 nmol/L，而对照组为60.1%，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 病例组及对照组的25(OH)D的测定结果

Tab.2 The level of 25(OH)D in the case group and the control group

维生素D病例组(n=383)对照组(n=766)Z/χ2P25(OH)D(nmol/L)43.7(35.7,52.4)a44.3(35.4,63.6)a-1.7830.07525(OH)D[n(%)] 15.6750.001 <30nmol/L 33(8.6)45(5.9) 30～50nmol/L 241(62.9)415(54.2) 50～75nmol/L 74(19.3)213(27.8) >75nmol/L35(9.2)93(12.1)

a数据格式为Median (IQR)。

2.3 妊娠期维生素D水平与贫血的相关性分析根据前述研究及参考以往文献[7]，以血清25(OH)D 50～75 nmol/L组为参照，采用Logistic回归进行妊娠期维生素D水平与贫血相关性分析，通过孕妇年龄、孕期居住地、民族、孕前BMI、胎次、初潮年龄、月经周期、不良孕产史因素(每一亚组均排除分组因素)校正OR值。Logistic回归结果显示：与50～75 nmol/L血清25(OH)D组孕妇相比，<30、30～50 nmol/L妊娠期贫血风险均增加；同时，随着25(OH)D浓度的降低，妊娠期贫血发生风险呈现浓度依赖性增加；当孕妇血清25(OH)D<50 nmol/L时，校正混杂因素后，与50～75 nmol/L血清25(OH)D组孕妇相比，妊娠期贫血风险增加74%(OR：1.74，95%CI：1.27～2.38)；在大部分的分层分组中，亦有类似的相关性(图1、表3)。

图1 妊娠期贫血孕妇25(OH)D浓度的粗OR值与校正OR值

Fig.1 CrudeORvalue and corrected OR value of 25(OH)D concentration in pregnant women with gestational anemia

表3 25(OH)D血清浓度与妊娠性贫血的相关性分析

Tab.3 Correlation between serum concentration of 25(OH)D and gestational anemia

妊娠期贫血(n=383)单因素∗ 25(OH)D(nmol/L)<3030～50<5050～75>75所有孕妇2.25(1.32～3.86)#1.70(1.25～2.33)#1.75(1.28～2.38)#1.0(ref)1.11(0.69～1.77)年龄(岁) <302.16(1.16～4.02)1.67(1.16～2.41)#1.72(1.20～2.46)#1.0(ref)1.10(0.63～1.92) 30～2.01(0.77～5.20)1.67(0.94～2.97)1.71(0.96～3.02)1.0(ref)1.04(0.43～2.51)孕前BMI(kg/m2) <241.67(0.94～2.97)1.55(1.11～2.17)#1.56(1.12～2.17)#1.0(ref)0.89(0.91～2.93) 24～6.72(1.81～24.98)#2.46(1.12～5.36)#2.72(1.26～5.87)#1.0(ref)2.80(0.91～8.66)胎次 初产妇2.39(1.37～4.18)#1.69(1.21～2.36)#1.76(1.26～2.44)#1.0(ref)1.14(0.69～1.89) 经产妇0.75(0.14～4.08)1.60(0.72～3.56)1.50(0.68～3.32)1.0(ref)0.69(0.17～2.89)初潮年龄(岁) <132.32(0.85～6.35)1.83(1.08～3.12)#1.87(1.10～3.16)#1.0(ref)1.30(0.61～2.77) 13～1.98(1.07～2.64)#1.61(1.10～2.35)#1.65(1.14～2.40)#1.0(ref)0.98(0.54～1.81)月经周期(d) 21～352.23(1.30～3.82)#1.72(1.24～2.38)#1.65(1.14～2.40)#1.0(ref)0.96(0.57～1.63) >36或不规律0.85(0.08～9.30)1.31(0.50～3.42)1.28(0.50～3.30)1.0(ref)1.64(0.53～5.13)不良孕产史 无1.85(1.07～3.22)#1.58(1.13～2.20)#1.61(1.16～2.23)#1.0(ref)1.05(0.63～1.76) 有7.27(1.17～45.06)#2.29(1.01～5.17)#2.5(1.12～5.57)#1.0(ref)1.07(0.32～3.55)

续表3

妊娠期贫血(n=383)多因素∗ 25(OH)D(nmol/L)<3030～50<5050～75>75所有孕妇2.24(1.30～3.86)#1.70(1.24～2.34)#1.74(1.27～2.38)#1.0(ref)1.10(0.68～1.76)年龄(岁) <302.10(1.12～3.95)#1.64(1.14～2.36)#1.68(1.17～2.41)#1.0(ref)1.08(0.62～1.89) 30～1.98(0.74～5.29)1.83(1.00～3.33)#1.85(1.02～3.33)#1.0(ref)0.96(0.39～2.38)孕前BMI(kg/m2) <241.64(0.92～2.95)1.55(1.11～2.18)#1.56(1.12～2.18)#1.0(ref)0.89(0.53～1.50) 24～7.57(1.96～29.32)#2.75(1.21～6.25)#3.04(1.35～6.84)#1.0(ref)3.28(1.00～10.59)胎次 初产妇2.33(1.33～4.08)#1.65(1.18～2.31)#1.71(1.23～2.39)#1.0(ref)1.11(0.67～1.84) 经产妇0.81(0.11～5.85)1.36(0.55～3.36)1.32(0.54～3.25)1.0(ref)0.33(0.07～1.66)初潮年龄(岁) <132.33(0.83～6.56)1.74(1.01～3.02)#1.73(1.01～2.97)#1.0(ref)1.22(0.57～2.63) 13～1.88(1.01～3.51)#1.57(1.07～2.31)#1.61(1.10～2.34)#1.0(ref)0.97(0.53～1.79)月经周期(d) 21～352.22(1.29～3.82)#1.72(1.24～2.39)#1.59(1.09～2.32)#1.0(ref)0.98(0.58～1.65) >36或不规律0.95(0.06～13.99)1.45(0.49～4.35)1.42(0.48～4.20)1.0(ref)1.56(0.42～5.84)不良孕产史 无180(1.03～3.14)#1.58(1.13～2.21)#1.60(1.15～2.23)#1.0(ref)1.04(0.62～1.75) 有7.72(1.20～49.62)#2.43(1.04～5.70)#2.66(1.15～6.16)#1.0(ref)1.02(0.29～3.51)

*表中数据格式为OR(95%CI)，校正OR值是校正了孕妇年龄、孕期居住地、民族、孕前BMI、胎次、初潮年龄、月经周期、不良孕产史因素(每一亚组均排除分组因素)。ref：均以此列为参照进行比较，与相应50～70 nmol/L组比较，#P<0.05。

3 讨 论

贫血是妊娠期最为常见的营养缺乏疾病，属于高危妊娠范畴，严重影响孕妇健康状况以及胎儿生长发育。引起贫血的因素多种多样，比如缺铁、吸收障碍、慢性失血、慢性疾病或是以上因素综合作用所致[8]。维生素D是维持生命健康不可缺少的维生素。近年来越来越多的研究发现，贫血与维生素D缺乏有关[3,5]。妊娠期维生素D水平与贫血发生的相关性也开始受到关注。

本研究发现，病例组及对照组维生素D缺乏的比例均较高(71.5%和60.1%)。HOLICK等[9]研究发现，孕妇即使每日补充含维生素D 400 IU膳食补充剂，分娩时也有30%～50%出现维生素D缺乏。此外，我们还发现，与血清25(OH)D 50～75 nmol/L的孕妇相比，<30 nmol/L、30～50 nmol/L妊娠期贫血风险均增加；同时，随着25(OH)D浓度的降低，妊娠期贫血风险呈现浓度依赖性增加。通过校正混杂因素后，孕妇血清25(OH)D <50 nmol/L时，与血清25(OH)D 50～75 nmol/L的孕妇相比贫血风险增加74%。在一项针对美国638名成年男性和女性的研究发现，与25(OH)D≥50 nmol/L的受试者相比，25(OH)D <50 nmol/L的受试者有更低的红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞压积以及血清铁浓度[4]。而在另外一项针对儿童的研究中，也发现了低维生素D水平的儿童有较低的血红蛋白浓度[10]。在妊娠期妇女，YUAN和THOMAS、BENER均报道了维生素D缺乏与妊娠期贫血显著相关[7,11-12]。我们的研究与以往研究结果一致。维生素D缺乏与贫血的相关机制目前仍不明确。有这样一些可能的机制来解释维生素D缺乏与贫血之间的相关性：维生素 D受体几乎存在于包括造血干细胞的所有类型的细胞，1，25羟维生素D可以上调红细胞生成素受体在红系祖细胞上的表达，并可能与促红细胞生成素协同促进早期红系祖细胞的增殖[13-14]；维生素D可能是通过增加促红细胞生成素受体的表达以及钙离子的通透性刺激红细胞生成[5]；维生素D还可能是通过增加肠质子耦合叶酸转运，影响叶酸和铁的吸收从而影响贫血的发生[15]；铁调素作为一种全身铁调节激素，在铁代谢的动态平衡中发挥重要作用，在血红蛋白合成中受红系前体细胞铁需求量的调节，被认为可能与贫血的发生有关[16]；维生素D缺乏可上调铁调素的量，促进血红蛋白的减少，增加贫血发生的可能性[17]。具体机制还有待进一步的研究。

尽管如此，本研究发现低维生素D水平与妊娠期贫血显著相关，维生素D缺乏可能是妊娠期贫血发生的潜在危险因素之一，提示我们应该重视妊娠期妇女维生素D水平的监测，尤其是针对25(OH)D<50 nmol/L的孕妇。此外，因妊娠期妇女易出现维生素D缺乏，应加强对妊娠期妇女的饮食宣教，鼓励其多食用富含维生素D的食物或进行维生素D制剂的补充，在阳光充足且空气质量好的情况下，适当增加户外活动。