肖梦瑶，李姗姗，党少农，颜 虹

(西安交通大学医学部公共卫生学院流行病学与卫生统计学教研室，陕西西安 710061)

小于胎龄儿(small for gestational age infant, SGA)是指出生体质量在同胎龄平均出生体质量第10百分位以下的婴儿[1]。2010年在低收入和中等收入国家中，SGA占到总出生人口的27%，其中有2/3的SGA出生于亚洲[2]。同时，SGA在围生期发生新生儿疾病的概率要显著高于适于胎龄儿(appropriate for gestational age, AGA)，与AGA相比，SGA在1岁时就已经有高甘油三酯的倾向，出生后早期的追赶生长与胰岛素敏感性也密切相关[3]。因此，识别SGA的危险因素并进行早期的预防和干预，对于提高全人口的出生素质和预防成年期慢性疾病有着重要的意义。目前，国内关于SGA的危险因素研究多集中于母亲的个人基本信息和孕期接触的危险因素，较少有单独针对生育史和SGA的相关性的报道。因此，本文使用“陕西省出生缺陷现状及其危险因素调查”的数据探讨生育史与SGA之间的关系，旨在为SGA的防治提供更多的理论依据。

1 对象与方法

1.1 数据来源及研究对象本资料来源于国家自然科学基金项目“陕西省出生缺陷现状及其危险因素研究”，该研究为2013-2014年在陕西省开展的横断面调查。研究采用分层多阶段随机抽样方法，在陕西省随机抽取30个区县的孕龄妇女纳入调查。采用面对面问卷调查的方式获取被调查对象的一般情况、家庭经济情况、生育史、遗传史、子女的出生结局、孕期物理、化学危险因素、孕期患病和膳食等资料，共纳入孕龄妇女30 027名。排除出生体质量、孕周、母亲基本情况缺失的数据，最后共有27 253名孕龄妇女进入本次研究。本研究利用此次调查中生育史和末次妊娠的儿童的资料。

1.2 诊断标准和研究指标SGA的诊断标准为中国15城市新生儿体格发育科研协作组标准[1]，出生体质量低于同胎龄平均出生体质量的10%即定义为小于胎龄儿。母亲生育史变量包括孕次、产次、自然流产史、人工流产史、药物流产史、引产史、异位妊娠史、葡萄胎史、剖宫产史。控制的混杂因素包括：母亲年龄、母亲职业、母亲民族、母亲学历、孕期有无服用叶酸、孕期有无贫血、产检次数和胎婴儿性别。

1.3 质量控制本调查由西安交通大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室承担，调查人员为经过统一培训的公卫学院硕士生和本科生。在调查现场采取自查、交叉检查、负责人检查的方式保证现场调查问卷质量，数据录入过程中采用双录入并进行一致性检验，数据清理时进行逻辑检错，同时删除无法更正的异常值和缺失值。

1.4 统计学分析采用SPSS 18.0和SAS 8.0软件进行统计学分析。两组率的比较采用χ2检验，多因素分析使用Proc nlmixed过程进行。以是否为小于胎龄儿为因变量，以孕次、产次、自然流产史、人工流产史、药物流产史、引产史、异位妊娠史、葡萄胎史和剖宫产史为自变量，建立以个体为水平1、区县为水平2的两水平Logistic回归模型，通过引入随机效应来控制研究对象由于在水平2上的空间聚集所引起的组内相关问题。与传统的两水平Logistic回归模型相比，该模型更适用于分析通过分层多阶段随机抽样所得到的具有层次结构特征的数据。同时，逐步控制胎婴儿性别、母亲一般人口学特征(年龄、职业、学历和民族)和母孕期情况(有无服用叶酸、有无贫血、产检次数共8个混杂因素)。假设检验均采用双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究对象的基本情况纳入孕龄妇女27 253名，小于胎龄儿发生率为12.1%。研究对象的基本情况见表1。

2.2 小于胎龄儿的影响因素分析对生育史变量进行单因素分析，结果显示产次、人工流产和剖宫产史与小于胎龄儿的发生有关(表2)。以个体为水平1、区县为水平2建立两水平的Logistic回归模型。其中，Model 1中因变量为是否为SGA，自变量为既往生育史，结果显示产次(P<0.001)和人工流产史(P=0.006)与SGA的发生有关；Model 2在Model 1的基础上调整了母亲年龄、母亲职业、母亲学历、母亲民族、胎婴儿性别、孕期有无服用叶酸、孕期有无贫血和产检次数共8个混杂因素，调整混杂因素后仅有产次与SGA的发生有关(P<0.001)，产次≥3次是SGA发生的危险因素(OR: 1.58，95%CI: 1.23～2.03，表3～4)。

表1 研究对象的基本情况

Tab.1 Basic information of the subjects

变量n(%)母亲年龄(岁) <3524216(88.9) ≥353037(11.1)母亲职业 农民19334(70.9) 其他7919(29.1)母亲学历 高中及以上10464(38.4) 初中及以下16789(61.6)母亲民族 汉族27039(99.5) 少数民族128(0.5)孕期有无服用叶酸 有18981(69.6) 无8272(30.4)孕期有无贫血 有4209(15.4) 无23044(84.6)产检次数(次) <58343(30.6) ≥518910(69.4)胎婴儿性别 男14868(54.6) 女12385(45.4)

表2 小于胎龄儿影响因素的单因素分析

Tab.2 Univariate analysis of influencing factors of SGA

变量分组小于胎龄儿(n)非小于胎龄儿(n)χ2P孕次≤2288621141≥342128052.878 0.090产次≤2313823216≥316973038.725<0.001自然流产史无313122747有17611990.602 0.438人工流产史无313822184有169176222.302<0.001药物流产史无322323238有847081.787 0.181引产史无326423606有433400.300 0.584异位妊娠史无330223910有5360.000 0.990葡萄胎史无330323935有4111.765 0.184剖宫产史无225815540有1049840614.681<0.001

表3 Model 2中调整的混杂因素

Tab.3 Adjusted confounding factors in Model 2

变量分组POR95% CI母亲年龄(岁)<351.00≥35 0.1541.090.97～1.22母亲职业农民1.00其他<0.0010.810.73～0.89母亲学历高中及以上1.00初中及以下<0.0011.231.12～1.35母亲民族汉族1.00少数民族 0.4460.770.39～1.51胎婴儿性别男1.00女<0.0011.671.55～1.80孕期有无服用叶酸无1.00有<0.0010.790.73～0.86孕期有无贫血无1.00有 0.2470.930.85～1.04产检次数(次)<51.00≥5<0.0010.800.73～0.87

3 讨 论

本研究采用多阶段整群随机抽样方法，数据具有明显的层次结构，且在空模型中计算出组内相关系数(ICC)为3.93%(P<0.01)，说明在影响SGA的发生因素中有3.93%的变异是由于调查点的不同引起的。研究显示，即使是很小的ICC也可能在统计检验中导致很大的Ⅰ类错误[4]。因此，我们需要构建多水平Logistic回归模型，通过纳入随机效应来处理组内相关问题，而不应采用二分类Logistic回归模型来进行分析。研究中共建立了2个模型：Model 2在Model 1的基础上调整了母亲基本情况、孕期情况和胎儿性别共8个变量，尽可能的控制母亲和胎儿因素对SGA发生的影响；Model 1与Model 2相比，-2LL、AIC、AICC、BIC均降低(19850、19874、19874、19921,19453、19493、19493、19572)，表明模型拟合更好。

本调查中陕西省SGA的发生率为12.1%，远高于全国SGA的平均发生率6.61%[5]。研究结果显示：产次与SGA发生有关，产次≥3次是SGA发生的危险因素。目前，关于产次与SGA发生的关系尚存在争议：孔丽君等[6]研究显示产次>1次是SGA发生的危险因素，徐蓉等[7]研究显示产次≥2次是SGA的保护因素。Meta分析结果显示产次为1～2次时是SGA的保护因素，而产次<1次或产次≥3均会增加SGA的发生危险[8]。在关于出生体质量和产次的研究中，多项研究均报道产次是低出生体质量的危险因素，随着产次升高尤其是产次≥4次时，胎儿的出生体质量显著降低[9-11]。上述研究提示，产次与SGA的发生以及出生体质量的关系可能并不是线性关系，所以各项研究中孕妇产次的分布不同、产次分组的次数界值不同均可能得到不同的结果。本研究划分产次≤2次和产次≥3次，在充分控制混杂因素的基础上，与产次≤2次相比产次≥3次会增加SGA的发生，与Meta分析的结果一致。

表4 小于胎龄儿发生影响因素的两水平Logistic回归分析

Tab.4 Two-levelLogisticregression analysis of influencing factors of SGA

变量分组Model 1POR95% CIModel 2POR95% CI孕次≤21.001.00≥30.9011.010.83～1.24 0.3490.910.74～1.11产次≤21.001.00≥30.0011.541.20～1.97<0.0011.581.23～2.03自然流产无1.001.00有0.6991.040.86～1.26 0.4581.080.89～1.31人工流产无1.001.00有0.0060.760.63～0.92 0.0530.830.68～1.00药物流产无1.001.00有0.3610.890.69～1.15 0.5520.920.71～2.00引产无1.001.00有0.2670.820.59～1.16 0.3780.860.60～1.22异位妊娠无1.001.00有0.7391.180.46～2.99 0.6191.270.50～3.24葡萄胎无1.001.00有0.0603.080.95～9.95 0.1192.600.78～8.64剖宫产史无1.001.00有0.1750.950.87～1.02 0.9451.000.92～1.08

本研究中，在未调整混杂因素前有人工流产史是SGA的保护因素，调整混杂因素后人工流产史与SGA的发生无关。目前，关于流产和SGA的关系国内外研究也存在争议：天津的一项队列研究显示流产史可减少SGA的发生[12]，葡萄牙的队列研究则报道流产史是SGA发生的危险因素[13]，意大利的病例对照研究显示早期人工流产史与SGA的发生无关[14]；国内有研究报道流产仅与早产有关，而与SGA的发生并无关联[15-16]。大部分研究中并未区分人工流产、自然流产和药物流产，这三者的机制不同对出生结局的影响也可能不同，因此可能掩盖流产和SGA之间的真正关联。

综上所述，陕西省的SGA发病率较高，产次≥3次的孕妇发生SGA的风险增加。在临床中应当着重关注高产次孕妇，同时加强对孕产妇的健康教育，减少SGA的发生。