王志琪　张序晴　王尚尧　陈燕盈　彭兰　李赛　曾嵘

〔摘要〕 甘草是一味可以解百毒、调和诸药的中药。通过研究甘草对有毒中药/毒性成分及其体内变化过程的影响和甘草对生物体内小分子代谢物的作用来探索其配伍减毒的机制，有助于更好地认识甘草与有毒中药/毒性成分的配伍规律。主要从化学、药动学和代谢组学3个方面介绍了甘草减缓有毒中药/毒性成分的作用及相关机制。

〔关键词〕 甘草;化学;超分子化学;体内过程;代谢组学;解毒;减毒

〔中图分类号〕R28       〔文献标志码〕A       〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.01.030

An Overview of Licorice Detoxification Research Based on Chemistry，

Pharmacokinetics， and Metabolomics

WANG Zhiqi1， ZHANG Xuqing2， WANG Shangyao1， CHEN Yanying1， PENG Lan2， LI Sai2， ZENG Rong1

（1. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. Graduate School， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Licorice is a Chinese medicine which has the effects of reconciling various medicines and resolving hundreds of toxins. Its mechanism of compatibility and attenuation is explored by studying the effects of licorice on toxic Chinese medicines/components and their changing process in vivo and on small molecule metabolites in vivo， so as to better understand the laws of compatibility of licorice with other toxic Chinese medicines/components. In this paper， the effects of licorice on toxic Chinese medicines/components and related mechanisms are introduced from three aspects： chemistry， pharmacokinetics， and metabolomics.

〔Keywords〕 licorice; chemistry; supramolecular chemistry; process; in vivo; metabolomics

《中华人民共和国药典》中记载甘草（Glycyrrhizae Radix）是来源于“豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat）.或光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根和根茎”。其性甘、味平，具有“补脾益气，淸热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药”等功效[1]。甘草在各类方剂中使用频次高，素有“十方九草”之说。本文主要总结了近年来甘草与毒性中药/毒性成分之间的经典化学反应和超分子化学研究，及其对毒性中药/毒性成分体内过程的影响和代谢组学的研究。

1 甘草以化学为基础的解毒作用

已有的甘草解毒作用研究常与其化学成分密切关联。甘草的主要化学成分有黄酮类（如，甘草素、甘草苷等）、三萜类（如，甘草酸、甘草次酸等）、生物碱和多糖[2]。一般认为，甘草与有毒中药配伍时其所含的甘草酸发生的酸碱中和反应及其水解产物与毒物发生的结合反应是常见的解毒反应。有研究发现甘草中的甘草酸可与马钱子中的生物碱发生化学反应生成沉淀，以此降低生物碱的含量而解毒[3]。甘草酸在肝脏中分解可生成葡萄糖醛酸和甘草次酸，其中葡萄糖醛酸能与体内含有羰基或羧基的毒性成分等结合，形成低毒或无毒的化合物由尿排出，从而达到解毒的效果[4]。

两种或多种化学物质之间的相互作用，除经典分子化学方式外，即原子之间以化学键相互作用，还可通过非化学键相互作用。研究分子間通过非化学键相互作用而生成的分子聚集体的化学被称为超分子化学，1987年，3位化学家因在超分子化学上的成就获得了当年的诺贝尔化学奖[5]。超分子化学被认为能模仿自然界已存在物质的许多结合方式及特殊功能，其研究包括主客体化学、分子识别化学和自组装化学3种类型或研究阶段[6]。其中，主客体化学又称为大环化学，研究的是主体洞穴（即大环，如药物载体）包裹客体（即小分子，如药物）的超分子化学。

甘草次酸一直被认为是甘草的主要解毒成分之一，而早在1991年研究者就发现肝脏中有甘草次酸的特异性结合蛋白[5]。从经典化学的角度看，这很可能正是甘草次酸与肝脏中某种蛋白质之间易于形成化学键。另一方面，大环化学的研究发现将甘草次酸（客体小分子）包裹于硫酸壳聚糖纳米颗粒（主体大分子）内，则其肝靶向作用更加快速而显著[7];无独有偶，实验中发现以甘草次酸-聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物为大分子洞穴（主体）装载穿心莲内酯（客体）后，该胶束不仅在肝脏中保留时间更长，还具有更好的肿瘤治疗效果[8]。上述研究从经典化学和超分子化学的不同视角证明甘草次酸的解毒活性与其趋肝性相关。

自组装化学也属于超分子化学，其中蛋白质分子自组装是指特定蛋白结构单元（即蛋白质亚基）之间因结构互补和对称驱动的正确方向自发形成有序结构的行为[9]。甘草中的甘草蛋白可通过自组装形成稳定的颗粒。那么甘草解毒作用与这种现象又是否有关呢？Ke等[10]在研究甘草与乌头配伍时证实：甘草蛋白通过自组装形成的纳米颗粒可与乌头碱结合，注射甘草蛋白-乌头碱纳米颗粒和甘草-乌头合煎液的小鼠均出现轻度停药后可缓解的不良反应，无死亡;而注射乌头碱或乌头单煎液可使小鼠发生严重的毒性反应并全部死亡。该实验结果提示甘草的解毒作用可能与甘草蛋白自组装有关。

2 甘草与体内过程相关的解毒作用

中药药动学是指在中医药理论的指导下，运用数学原理与方法，定量地对中药（组分、有效部位、单味药或复方）在机体内的动态变化过程及其规律进行描述。中药的体内过程是中药药动学研究的主要内容之一，而中药复杂体系的特征决定了中药体内过程研究也是中藥药动学研究的难点。早期的中药药动学研究主要采用生物效应法，而为获得药物浓度-时间数据通常需要测定药物浓度，特别是血药浓度，目前中药药动学研究的热点是构建复方药动学-药效学（PK-PD）结合模型。甘草药动学的研究始于20世纪70年代，甘草药动学研究概况见图1，其中包含了甘草及其配伍药物的药动学研究[11-27]。从图1可见，在开展甘草相关的药动学研究近40年以来，其研究方法上以血药浓度法为主，定量指标多选择生物样本中的药物活性/毒性成分/成分群，分离检测则一般应用各类色谱技术，药-时数据解析上以房室模型拟合为多。

2.1  配伍甘草对有毒成分体内过程的影响

在药动学的研究中，一般将机体对药物的作用分为吸收、分布、代谢、排泄4种类型，药动学参数可直观反映药物体内动态变化规律。其中房室模型药动学参数达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）主要反映药物的吸收、分布情况;半衰期（t1/2）和清除率（CL）主要反映药物的代谢、排泄情况。从已有的实验结果看，甘草对中药毒性成分的主要药动学参数的基本影响为增大Tmax和CL，减小Cmax、AUC和t1/2，即甘草可延缓毒物的吸收和分布，加快其代谢和排泄。

2.1.1  甘草对有毒成分吸收、分布的影响  实验结果表明甘草可以通过抑制有毒成分在体内的吸收和分布而产生减毒效果。如大鼠体内药动学影响的研究显示，甘草可使士的宁的Tmax延长，AUC和Cmax降低，并降低马钱子碱的Cmax[28];配伍甘草可使附子中的乌头碱在大鼠体内的Tmax延迟，Cmax降低[21]。也有研究发现附子与甘草配伍在延迟次乌头碱在大鼠体内Tmax的同时增大其吸收量[18]。研究者们推测甘草的解毒作用可能与延缓了乌头碱的吸收有关，而甘草所含的皂苷类成分的表面活性作用则可能与次乌头碱的吸收增加有关。

2.1.2  甘草对有毒成分排泄、代谢的影响  研究显示甘草可加快有毒成分在体内的代谢和排泄，降低其在体内的蓄积，从而发挥减毒作用。有实验发现附子配伍甘草后，乌头碱在大鼠体内的t1/2缩短，提示乌头碱消除增快[21];有研究者认为甘草可能通过促进雷公藤内酯在体内的代谢和排泄以及降低组织药物浓度而缓解雷公藤的毒性[16];韩刚等[17]证实甘草与大黄配伍后可以加快大黄酸的代谢;卫平等[25]的实验结果显示，甘草与麻黄配伍可以不同程度地加快麻黄类生物碱成分在不同组织和器官中的消除。

2.2  甘草解毒作用与Caco-2细胞P-糖蛋白

Caco-2细胞模型是研究药物吸收的经典体外模型和重要工具[29]，而细胞膜的P-糖蛋白（P-gp，即ABCB1）在外源性物质的清除中起主要作用[30]。配伍甘草减毒的作用环节之一可能是甘草调控Caco-2细胞P-gp功能与表达以延缓或减少有毒中药/毒性成分的吸收。研究表明甘草提取物及甘草甜素、甘草次酸和甘草苷均能增强Caco-2的P-gp的功能和表达[31-32];叶敏通过Caco-2细胞模型实验证实甘草苷不仅能够显著抑制马钱子碱的转运，还能增强P-gp对次乌头碱的外排作用[33]。

2.3  甘草影响细胞色素P450以解毒

由I相代谢和II相代谢组成的生物转化是药物体内过程的重要环节，细胞色素P450（CYP450）是催化I相氧化反应的主要酶系统，约占药酶的75%[34]。在体内参与药物代谢的CYP450主要为CYP1、CYP2、CYP3家族中的7种亚型，其中CYP3家族是药物代谢的主要酶[35]。甘草对CYP酶的诱导或抑制作用可能是解毒作用的一个重要环节。

研究发现甘草对吸烟者有减毒作用。因为长期饮用甘草饮料可诱导CYP450，从而通过加速机体对烟草中尼古丁的代谢;而在甘草的作用下尼古丁更多地转化为可替宁及尼古丁氮氧化物，这些亲水型的代谢产物也更易于排泄，从而解毒[36];刘星雨[37]的实验结果证明，甘草水提物可以通过诱导CYP3A4发挥对雷公藤内酯醇的解毒作用;邢盼盼等[38]的研究表明，甘草对马钱子解毒的重要机制可能是甘草次酸抑制CYP2E1和CYP1A2，以及甘草所含的甘草苷可拮抗马钱子碱诱导的CYP450酶异常变化。实验研究还显示，甘草及其不同活性成分对CYP450不同亚型作用不完全一致。如甘草酸可以抑制CYP2E1和CYP1A2，诱导CYP3A4[39];甘草次酸可以抑制CYP2C19[39]、CYP2E1[40]和CYP3A4[41]，诱导CYP1A2[42]。

甘草影响细胞色素P450的机制可能是与羟化反应有关。早期发现CYP450可催化甘草次酸C-22α和C-24位置上的羟化反应[43]，近期的实验结果间接证明甘草次酸可以抑制CYP3A4和CYP2C19介导的羟化作用[39]。

2.4  甘草誘导II相药物代谢酶以解毒

甘草的解毒作用可能还与诱导II相代谢反应酶从而加速毒物/有毒成分的代谢有关。相对于I相代谢，因药物II相代谢产物通常水溶性更高，故药物II相代谢往往被认为更具有解毒作用。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化的葡萄糖醛酸结合反应被认为是肝脏中的主要解毒过程，甘草中的甘草素则具有诱导UGT以及结合肝中葡萄糖醛酸的能力[44-45];甘草中提取的脱氢脂肪酶C可诱导多种II相酶以解毒[46]。有研究发现Nrf2/ARE信号通路介导了甘草对II相代谢酶和III相转运体的作用，故甘草诱导II相解毒酶的机制可能与Nrf2通路有关[47-48]。

3 甘草解毒的代谢组学研究

代谢组学是一种表征和量化生物体内小分子代谢物的方法，能整体、动态地观察机体的代谢反应，该方法符合中药多成分、多靶点的特点，与中药作用的整体性相辅相成，近几年被广泛应用于配伍的研究[49]。

目前复方代谢组学的主要研究方法为对比配伍前后尿液中代谢物谱或（活性/毒性）生物标志物的变化，甘草能通过影响有毒中药/毒性成分的代谢组学达到解毒效果。2014年，研究者利用核磁共振波谱法进行了甘草次酸配伍新乌头碱的代谢组学研究，发现甘草次酸可缓解大鼠体内的由新乌头碱所引起的氨基酸代谢异常，而新乌头碱的毒性作用主要表现为干扰机体氨基酸的生物合成[50]。故该实验结果提示某些易于检测的氨基酸可作为衡量新乌头碱毒性（活性）大小的定量指标。一般认为，雷公藤中的雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的毒性作用可能与其影响机体的色氨酸、泛酸及卟啉代谢有关。甘草提取物对雷公藤内酯酮所致毒性反应的代谢组学的干预作用实验研究发现：甘草的解毒作用主要表现为可调节色氨酸等的代谢及与雷公藤内酯酮毒性有关的4个毒性生物标志物水平[51]。

代谢组学研究表明甘草还可从缓解化学药物的不良反应，即甘草对化学药物的配伍减毒也具有极大的实用价值。如实验表明，甘草可以抑制脂肪酸代谢的逆转，减轻大剂量对乙酰氨基酚对肝脏的损害[52]。此外，代谢组学还可对甘草进行非靶点代谢分析[53]，如通过化学计量方法（PCA，HCA）阐明其代谢物组成模式的主要差异，从而突出相应的分子标记，以便于后继的甘草配伍代谢组学研究。近年来DNA条码法在药物尤其是植物药的研究中得到了应用[54]，因该方法与代谢组学在研究配伍解毒方面具有一致性和互补性，故，也可通过DNA条码来了解甘草的化学特性和代谢特性。

4 总结与展望

现有的临床实践和实验研究均证实甘草及其成分或制剂具有解毒作用，但甘草解毒作用机制尚待阐明，其与有毒药物剂量配比和减毒存效作用之间关系的科学内涵仍未完全明晰。定量研究甘草的解毒作用、机制和规律，既有助于阐明其缓和药性的理论基础，也可为其临床上的合理用药提供指导。

研究甘草解毒成分发现，甘草中的甘草酸、甘草次酸、甘草蛋白等与其解毒作用关系密切。因此，在甘草发挥解毒功效时，可考虑将这些解毒成分的含量作为评价其解毒的质量评价与控制指标。另一方面，甘草中的生物大分子甘草蛋白在加热的条件下可经自组装形成纳米颗粒，该颗粒的包埋特性与其解毒作用可能有关[55]。所以，也可从胶体和超分子化学的角度进一步探索甘草解毒机制。

目前，甘草配伍的药动学研究的主要思路是先应用色谱方法检测生物样本中的药物浓度，以此获得药物浓度-时间数据，再经数学模型拟合来测算药动学参数。随着PK-PD模型在药动学研究中的发展，今后的研究可以更多地将血药浓度法与生物效应法相结合，通过中药谱动学建立毒效成分的浓度-时间关系，通过中药谱效学建立解毒的效应-时间关系，并以此计算谱效动力学参数，从而实现对甘草与有毒中药配伍解毒的定量研究。还可通过探索生物标志物的浓度-时间关系，以揭示甘草与有毒中药配伍减毒存效/增效的定量规律。

代谢组学对中药的毒性评估和寻找解毒方法具有极其重要的意义，生物标志物的确定有助于明确代谢物组中代谢物的相互作用[56]。甘草配伍减毒的代谢组学研究显示该方法的应用仍存在着一些问题和挑战，如大多数分析只能定性分析而难以定量;代谢产物过于复杂，现有技术不能够全面地分析代谢产物等等[57]。

综上所述，在总结甘草临床配伍用药规律的基础上，借助现代色谱技术，应用代谢组学和化学计量学方法，是研究其配伍减毒定量规律的可行范式，这些研究将为甘草及相关制剂的研发、质量控制和合理使用提供依据。

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