黄远东　何朗　赵晓平　张盛　徐毅

[摘要] 目的 探讨小细胞肺癌（SCLC）患者血清胃泌素前体释放钛（ProGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平與其化疗疗效及预后的相关性研究。 方法 选择2016年2月～2017年2月于成都市第五人民医院肿瘤科及呼吸内科就诊的符合诊断标准的SCLC患者103例为研究对象，给予2个周期及以上的标准化疗方案。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中ProGRP水平，采用电化学发光法（ECLIA）检测血清NSE水平。以中位血清ProGRP和NSE为界将研究对象分为ProGRP高水平组和ProGRP低水平组，NSE高水平组和NSE低水平组。分析两指标与疗效及预后的关系。 结果 肿瘤直径≥4 cm、临床分期为广泛期、远处转移、有吸烟史的SCLC患者血清ProGRP和NSE水平高于肿瘤直径<4 cm、临床分期为局限期、无远处转移、无吸烟史的SCLC患者（P < 0.05）。ProGRP低水平组化疗效果优于ProGRP高水平组，NSE低水平组PFS高于NSE高水平组。影响SCLC患者预后的因素有临床分期（OR = 4.986，95%CI：3.774～9.876，P = 0.003）、远处转移（OR = 3.659，95%CI：2.182～7.569，P = 0.016）及血清NSE（OR = 2.879，95%CI：1.487～6.721，P = 0.005）。 结论 血清ProGRP可预测SCLC患者的临床疗效，血清NSE可预测SCLC患者的预后，临床治疗中应综合评估两个指标，同时密切关注有远处转移或临床分期为广泛期的SCLC患者。

[关键词] 小细胞肺癌;胃泌素前体释放肽;神经元特异性烯醇化酶;化疗疗效;预后

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（b）-0084-05

Correlation study of serum ProGRP， NSE levels with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with small cell lung cancer

HUANG Yuandong1   HE Lang1   ZHAO Xiaoping2   ZHANG Sheng1   XU Yi1

1.Department of Oncology， Chengdu Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu   611130， China; 2.Department of Respiratory， Chengdu Fifth People′s Hospital， Sichuan Province， Chengdu   611130， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship of serum levels of pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP） and neuron-specific enolase （NSE） with chemotherapy efficacy and prognosis in patients with small cell lung cancer （SCLC）. Methods A total of 103 SCLC patients who met the diagnostic criteria diagnosed in Oncology and Respiratory Department of Chengdu Fifth People′s Hospital from February 2016 to February 2017 were selected as study objects. Two cycles or more of the standard chemotherapy regimens were given to them. Serum ProGRP level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）， and serum NSE level was measured by electrochemiluminescence immunoassay （ECLIA）. Taking the median serum ProGRP and NSE level as the boundary， the objects were divided into high ProGRP level group and low ProGRP level group， high NSE level group and low NSE level group， the relationship of the two indexes with efficacy and prognosis was analyzed. Results The serum levels of ProGRP and NSE in SCLC patients with tumor diameter ≥4 cm， extensive metastasis， distant metastasis and smoking history were higher than those in SCLC patients with tumor diameter <4 cm， limited clinical stage， no distant metastasis and no smoking history （P < 0.05）. The chemotherapeutic efficacy of low ProGRP level group was higher than that of high ProGRP level group， and PFS of low NSE level group was higher than that of high NSE level group. The factors affecting the prognosis of SCLC patients were clinical stage （OR = 4.986， 95%CI： 3.774-9.876， P = 0.003）， distant metastasis （OR = 3.659， 95%CI： 2.182-7.569， P = 0.016） and serum NSE （OR = 2.879， 95%CI： 1.487-6.721， P = 0.005）. Conclusion Serum ProGRP can predict the clinical efficacy of SCLC patients， serum NSE can predict the prognosis of SCLC patients. Two indicators should be evaluated comprehensively in clinical treatment， and close attention should be paid to SCLC patients with distant metastasis or extensive clinical stage.

[Key words] Small cell lung cancer; Pro-gastrin-releasing peptide; Neuron-specific enolase; Chemotherapy efficacy; Prognosis

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种恶性度较高的肺癌类型，占肺癌总数的15%～20%，具有生长迅速、早期转移、侵袭性高等特点[1]。SCLC的肿瘤细胞对化疗和放疗都非常敏感，局限期经过强化治疗完全缓解率可达到50%以上，但是多数患者确诊时已为晚期，一线治疗后预后仍较差，因此借助多种指标或肿瘤标志物来判断病情程度和预后效果是非常有必要的。胃泌素释放钛（gastrin-releasing peptide，GRP）是一种由胃肠道分泌的促胃液素释放肽，可以通过自分泌或细胞间的相互作用参与肿瘤发生、发展、转移过程，因其半衰期较短，临床上通常将与其等摩尔释放的胃泌素前体释放钛（pro gastrin releasing peptide，ProGRP）作为检测依据[2]。血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）是糖酵解途径中的一种烯醇化酶，存在于神经组织和神经内分泌组织中，是目前SCLC首选的实验室诊断指标，用于其诊断与治疗反应监测[3]。临床关于两种指标与SCLC患者化疗疗效及预后的关系报道较少。为此，笔者进行本研究，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年2月～2017年2月于成都市第五人民医院肿瘤科及呼吸内科就诊的符合诊断标准的SCLC患者103例为研究对象。纳入标准：患者先经临床CT影像学高度怀疑肺部恶性肿瘤后，再经病理学检查，病理结果按国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的WHO肿瘤组织学诊断分类标准（2015年）[4]进行报告。所有研究对象既往未进行过放、化疗，且均至少有一个客观可评价病灶，预计生存期≥3个月。排除标准：具有心、脑、肝、肾等严重脏器基础疾病的患者。根据美国退伍军人医院和国际肺癌研究会制定的分期方法[5]，将SCLC分为局限期（limited disease，LD）和广泛期（extensive disease，ED）两类。其中LD期50例，ED期53例。根据检测出的血清ProGRP和NSE，以中位血清ProGRP和NSE为界，将研究对象分为高、低水平组。各组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者均为完全行为能力人，自愿入组并签署治疗知情书。

1.2 治疗方法

所有患者均给予2个周期及以上的标准化疗方案。双药化疗方案包括EP方案和EC方案。EP方案：给予依托泊苷100 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～3天;顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第4～6天。3周为1个化疗周期。EC方案：给予依托泊苷100 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～3天;卡铂AUC=5 mg/（mL·min），静脉滴注，第4天。3周为1个化疗周期。卡铂采用计算伯尔定初始剂量，总剂量（mg）=设定AUC（GFR+25），其中，AUC单位为mg/（mL·min），GFR是以Cr-EDTA51方法测定。另外，LD患者在接受2个化疗周期后接受双药化疗联合胸腔放射治疗（TRT）。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤标志物  于治疗前和治疗2个周期后各采集晨起空腹静脉血5 mL于2支离心管中，采用低温高速离心机（Centrifuge 5810 R，eppendorf）3000 r/min离心10 min（旋转半径70 mm），分离上层血清待测。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中ProGRP水平。试剂盒购自天津华裕生物科技有限公司，货号SECA013，严格按照说明书的操作步骤对血清进行处理，后用BIO-RAD Mode1680酶标仪进行测定。采用电化学发光法（ECLIA）检测血清NSE水平，试剂盒购自上海透景生物技术公司，货号：CP011070，检测仪器设备为美国Luminex200全自动流式荧光分析仪及E170电化学发光分析仪。

1.3.2 临床疗效与预后  ①SCLC患者不同臨床特征（性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤家族病史、临床分期、远处转移、吸烟情况）与血清ProGRP和NSE水平的关系;②SCLC患者化疗疗效与血清ProGRP和NSE水平的关系;③SCLC患者的预后影响因素。

1.4 疗效判定标准

化疗结束后3个月应对所有研究对象疗效进行评价。根据实体瘤评效标准1.1版本（RECIST 1.1）[6]进行评效。临床症状可分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。临床总有效率（RR）=（PR+CR）/总例数×100%。自治疗开始至疾病进展或患者死亡的时间视为无进展生存期（PFS），记录研究对象的PFS，评价所有研究对象的预后情况。共计回访1年。

1.5 统计学方法

应用SPSS 19.0软件处理分析数据。等级资料比较采用秩和检验;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。采用Cox回归模型进行多因素分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SCLC患者不同临床特征与血清ProGRP和NSE水平的关系

肿瘤直径≥4 cm、临床分期为广泛期、远处转移、有吸烟史的SCLC患者血清ProGRP和NSE水平高于肿瘤直径<4 cm、临床分期为局限期、无远处转移、无吸烟史的SCLC患者（P < 0.05），而上述指标水平在不同性别、年龄、肿瘤家族病史的SCLC患者中比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

[7]  黄宗华，徐丹丹，张飞艳，等.血清ProGRP和NSE对评价小细胞肺癌化疗疗效及其预后的价值[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（22）：1774-1778.

[8]  Tamura M，Matsumoto I，Saito D，et al. Lymph node ratio as a prognostic factor in patients with small cell lung cancer [J]. World J Surg Oncol，2016，14（1）：295.

[9]  廖嘉煦，杨汉丰，肖应全，等.肺小细胞肺癌：流行病学、临床、病理、基因、影像学表现及治疗进展[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7（19）：8849-8851.

[10]  范新华，孟爽，张洪彬.小细胞肺癌的CT征象特点分析[J].医学影像学杂志，2015，25（2）：234-237.

[11]  努尔兰，余莹莹，韩文广，等.中央型肺鳞癌、小细胞肺癌CT征象与血清肿瘤标志物的关系及联合诊断的价值[J].中国CT和MRI杂志，2015，13（9）：57-61.

[12]  张淑艳，胡晓芳.NSE和ProGRP联合检测在小细胞肺癌中的应用价值[J].中国热带医学，2015，15（4）：466-468，476.

[13]  Zhou Y，Liao Q，Han Y，et al. Rac1 overexpression is correlated with epithelial mesenchymal transition and predicts poor prognosis in small cell lung cancer [J]. J Cancer，2016，7（14）：2100-2109.

[14]  金霞霞，陈世勇，齐娟飞，等.血清NSE、ProGRP、CEA、SCCA和CYFRA21-1联检在肺癌诊断中的意义[J].放射免疫学杂志，2012，25（1）：83-86.

[15]  梁子坤，陈燕，荣长利，等.小细胞肺癌患者血清胃泌素释放肽前体检测的临床意义[J].国际检验医学杂志，2016，37（13）：1765-1766，1769.

[16]  王浩，田田，李家军，等.NSE与proGRP单独或并联联合检测对SCLC诊断价值的系统评价[J].肿瘤学杂志，2017，23（9）：765-771.

[17]  Michels S，Wolf J. Stratified Treatment in Lung Cancer [J]. Oncol Res Treat，2016，39（12）：760-766.

[18]  王洪玲，李琳，王键玮，等.小细胞肺癌预后因子的研究进展[J].中国医药导报，2017，14（12）：56-59.

[19]  李岸凤，赵咏梅，刘运秋.NSE和ProGRP表达水平与小细胞肺癌病理分期的相关性研究[J].实用癌症杂志，2018，33（2）：177-180.

[20]  彭彦，王燕，李峻岭，等.血清NSE、ProGRP和LDH在小细胞肺癌诊断治疗中的作用[J].中国肺癌杂志，2016， 19（9）：590-594.

[21]  王丹丹，朱丹燕，王丹，等.BIX-01294靶向组蛋白甲基转移酶G9a在小细胞肺癌患者中的应用研究[J].中国现代医生，2017，55（4）：1-4，封3.

[22]  滕悅，袁成，朱爱玲.血清ProGRP和NSE在小细胞肺癌化疗疗效评价中的应用价值[J].临床和实验医学杂志，2017，16（24）：2440-2442.