刘涓涓，李才明，罗秋云，刘集鸿，孔令恩，蔡春生，周谦武

(惠州市第一人民医院1.神经内科；2.康复医学科；3.检验科，广东 惠州 516003)

我国多数学者将成年人空腹同型半胱氨酸水平高于10μmol/L(homocysteine，Hcy)定义为高同型半胱氨酸血症(高Hcy血症)，而原发性高血压伴高Hcy血症则称为“H型高血压”。H型高血压并非简单的高血压加高Hcy血症，而是有明显的协同作用[1]，有研究表明，血浆Hcy水平每升高5μmol/L，脑血管疾病的风险增加59%[2]，因此，控制H型高血压对于脑血管疾病的防治有重要意义。叶酸的衍生物甲基四氢叶酸为Hcy的的代谢提供甲基，N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(N5，10-methylentrahy-drofolate reductase，MTHFR)作为关键酶在Hcy 代谢过程中起到重要作用，如该酶出现基因突变，可引起血浆Hcy代谢异常，从而导致高Hcy血症[1]。MTHFR基因分为TT、CT 和CC 型，TT型突变对MTHFR 酶活性影响最大[1]。本文在于研究叶酸对不同MTHFR 基因型合并H 型高血压的脑梗死疗效情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取在惠州市第一人民医院住院诊断为急性脑梗死合并高血压的患者，均符合全国脑血管病诊断标准，经临床表现、头颅CT和(或)MRI检查确诊。排除标准：(1)脑出血、急性心肌梗死、严重肝肾功能不全、胃部疾病、巨幼细胞贫血及感染性疾病；(2)恶性肿瘤及免疫系统疾病史；(3)1月内服用叶酸、VitB12、VitB6等影响Hcy代谢的药物。所有患者入院次日抽取空腹12h的静脉血，通过ELISA法测定血浆Hcy水平，筛查出合并H型高血压的脑梗死患者，将患者随机分成治疗组和对照组。本研究经医院医学伦理委员会审核批准开展，所有研究对象在研究前均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者均予必要的降压、降糖、降脂、降低血液粘滞性、抗血小板聚集以及相应的对症处理等常规相关治疗。治疗组在此基础上使用叶酸，口服，5mg/次，每天1次，疗程12周。

1.3 观察指标所有入组患者均需应用聚合酶链反应-限制性多态片段的多态性技术(PCR-RFLP)测定MTHFR基因C667T 多态性。治疗前及治疗12周后检测评估患者血浆Hcy水平、血压水平、NIHSS评分的变化。NIHSS(National Institute of Health stroke scale，美国国立卫生研究院脑卒中量表)评分包括15个项目，分等级评价注意力、认知、肢体共济、肢体感觉、肢体运动、视野、眼球运动和意识。总分范围0～42分，分数越高表示神经受损越严重。

1.4 统计方法使用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料以用“均数±标准差”表示，组间比较采用两独立样本t检验，同组治疗前后采用配对t检验，多组计量资料比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD检验，计数资料的组间比较采用卡方检验。

2 结果

2.1 一般情况筛查出合并H型高血压的脑梗死患者共352例。将患者随机分成治疗组(189例)和对照组(163例)，分别比较两组性别、年龄、吸烟史、高脂血症、糖尿病、神经功能缺损(NIHSS)评分、血Hcy水平、收缩压(SBP)、舒张压(DBP) 水平等情况，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较结果

2.2 MTHFR基因型分布情况分别对比两组CC、CT、TT三种基因型频率，两组间分布无显著性差异(P>0.05)，见表2。

表2 治疗组和对照组MTHFR基因型分布比较

2.3 血浆Hcy水平、血压水平、NIHSS评分比较治疗前，治疗组和对照组的不同基因型血浆Hcy水平、血压水平、NIHSS评分无统计学差异(P>0.05)。经治疗12周后，治疗组血浆Hcy水平较前明显下降，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组各基因型的治疗后变化差异亦有统计学意义(P<0.05)，且治疗组TT基因型组下降幅度较大。经治疗12周后，治疗组与对照组的血压水平(SBP、DBP)、NIHSS评分虽都较治疗前明显下降，但两组间的变化无明显差异，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 治疗组和对照组不同基因型治疗后各观察指标的变化比较

注：与同组治疗前相比,*P<0.05；与对照组同时间比较,#P<0.05。

3 讨论

自上世纪30年代由文森特·迪维尼奥从膀胱结石中分离出Hcy以来[3]，众多的学者对Hcy进行研究，有国外学者认为，高Hcy血症是心脑血管疾病(特别是动脉粥样硬化)的独立危险因素，且与心脑血管事件的发病风险呈正相关[4-5]。《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]指出：高Hcy血症与脑卒中风险呈正相关，补充叶酸可降低血浆Hcy浓度，降低脑卒中风险。在MTHFR基因中，其677 位的C→T 是最常见的突变，可产生T 等位基因，由此MTHFR分为TT、CT 和CC 型。研究表明TT 型突变对MTHFR 酶活性影响最大，引起酶耐热性和活性降低，使Hcy 代谢过程发生障碍，导致血中Hcy水平升高。我们团队前期的研究结果表明[7]，TT基因型和T等位基因与中、重型缺血性脑卒中、大动脉粥样硬化型、心源性脑梗死型缺血性脑卒中相关，二者亦是缺血性脑卒中的易患因子，在缺血性脑卒中的发生过程中，MTHFR基因与吸烟、酗酒、糖尿病存在协同作用。本研究结果表明，对于不同MTHFR 基因型合并H 型高血压的脑梗死患者，叶酸可以明显降低血浆Hcy水平(P<0.05)，且TT基因型组下降幅度较大，但是对于血压水平、NIHSS评分的改善，相比于对照组无明显差异。因此我们认为，对于TT基因型的合并H 型高血压的脑梗死患者，叶酸降Hcy的疗效更加显著。此外，维生素B12、维生素B6也参与了体内甲基转换和叶酸代谢，在多个维生素预防卒中试验中均联合使用叶酸2mg/d，维生素B6 25mg/d，维生素B12 0.5mg/d，以更好地降低Hcy水平，但并未证实其对脑卒中的二级预防作用[8-9]。在我们前期的随访时间中位数达14(6～28)个月的研究中发现[10]，叶酸对于合并H型高血压的脑梗死患者的NIHSS评分明显低于对照组，且心脑血管病总发生率以及再发缺血性脑血管病发生率明显下降，考虑叶酸起到了一定的治疗作用和二级预防作用。在此次的研究中，两组NIHSS评分并无明显差异，考虑与随访及治疗时间较短有关。正如一些学者认为的，高Hcy血症的致病作用可能要持续10年以上，才能引起动脉硬化斑块形成，因此研究应超过10年以上[11]。

总之，在我们此次的研究中，证实叶酸对于不同MTHFR 基因型合并H 型高血压的脑梗死患者有明显降Hcy的效果，尤其是TT基因型的效果更佳显著，建议联合维生素B6、B12，且延长研究时间，以期获得长期疗效及二级预防作用。