刘贵章 夏琴 冯霞 李声方 许静 赵登蕴 田庆杰

目前，我国因慢性乙型肝炎导致的ACLF患者死亡率仍居高不下，其发病机制与乙型肝炎病毒(HBV)DNA复制及机体免疫激活密切相关，因此通过抑制病毒复制从而降低患者的病死率，成为治疗的关键[1]。相关研究表明，核苷(酸)类药物能有效抑制ACLF患者HBV DNA的复制，我院采用恩替卡韦对低病毒载量(HBV DNA<20 000 IU/mL)的慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝功能衰竭患者进行治疗，可显著改善ACLF患者肝功能并提高生存率，现将结果报告如下：

资料与方法

一、 一般资料

选择我院自2004年3月至2017年12月住院治疗的ACLF患者66例，均经医院伦理委员会通过，符合《肝衰竭诊疗指南》[2]中规定的慢加急性肝衰竭诊断标准，并符合以下纳入标准：(1)极度虚弱，黄疸迅速加深，有明显的胃肠道症状和出血倾向；(2)血清总胆红素(TBil)>3.06×103mg/dL；(3)国际标准化比值(INR)>1.5；(4)治疗前血清HBsAg、HBeAg至少半年呈阳性；(5)HBV DNA<20 000 IU/mL；(6)部分病例病理切片有新的肝细胞坏死病变；(7)4周内出现急性肝衰竭患者。排除标准：(1)拉米夫定过敏史者；(2)治疗前半年用过核苷酸类药物；(3)由病毒性甲型、戊型肝炎或药物性肝损伤引起的急性肝衰竭患者；(4)患有严重的肾、肺、心和其他器官疾病者；(5)妊娠及哺乳期妇女。所有上述患者均签署知情同意书，按照随机数字表抽取法分为对照组和观察组各33例。对照组男21例，女12例，年龄在22～65岁，平均年龄(41.61±12.71)岁，分期：早期8例，中期11例，晚期14例；观察组男20例，女13例，年龄在24～65岁，平均年龄(42.51±12.31)岁，分期：早期5例，中期16例，晚期12例，两组患者一般资料比较，无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

二、 方法

两组患者均采用护肝、促肝细胞再生、降酶、抗感染、肠道内营养、纠正水电解质平衡、纠正低蛋白血症、降血氨等方面的综合治疗。此基础上，对照组给予拉米夫定片剂(商品名：贺普丁，葛兰素史克制药(苏州)有限公司，国药准字20030581)，规格：0.1 g，14片，服法：饭前服用，1片/次，1次/d；观察组给予恩替卡韦片剂(商品名：博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)，服法：饭前服用，0.5 mg/d，存在拉米夫定耐药突变的患者1.0 mg/d，均连续治疗2个月。

三、 观察指标

观察治疗前后两组的血清总胆红素(TBil)、国际标准化比值(INR)、Child-Pugh评分、终末期肝病模型(MELD)评分。对两组患者的临床有效率及治疗后4、12、24周生存率进行比较。Child-Pugh评分[3]：最低5分，最高15分，分数越高，肝储备功能越差；终末期肝病模型(MELD)评分：MELD(取整数)=9.6×ln(肌酐g/dL×103)+3.8×ln(TBil g/dL×103)+11.2×ln(INR)+6.4[4]，分数越高，病情越严重；INR= PT(患者)/PT(正常血浆)的ISI幂指数。INR和Tbil应用日本 Sysmex CA-5100 全自动凝血分析仪、肌酐应用罗氏COB-702全自动生化分析仪检测，使用相关试剂并严格按照说明书进行操作，以上均为入院第1天及治疗2个月后的检查结果。

四、 疗效评定

治愈：临床症状完全消失，TBil<306 mg/dL且INR<1.5。好转：临床症状明显好转，TBil<1.53×103mg/dL且INR<1.5。无效：各项临床症状均未有明显改善，TBil>1.53×103mg/dL且INR>1.5。总有效率=(治愈数+好转数)/33×100%。生存率=生存人数/33×100%。

五、 统计学方法

结 果

一、 两组患者治疗前后Tbil、INR变化

治疗前，两组TBil、INR均无显著差异(P>0.05)；治疗后，观察组TBil、INR较对照组显著降低(P<0.05)；其中两组的TBil、INR与治疗前比较均有显著降低(P<0.05)，具体见表1。

表1 两组患者治疗前后Tbil、INR变化比较

注：与治疗前比较*P<0.05

二、 两组患者治疗前后Child-Pugh、MELD评分

治疗前，两组的Child-Pugh、MELD评分均无显著差异(P>0.05)；治疗后，观察组的MELD评分与对照组比较显著降低(P<0.05)，Child-Pugh评分与对照组比较无显著差异(P>0.05)，两组的Child-Pugh、MELD评分与治疗前比较均有显著降低(P<0.05)，具体见表2。

表2 两组患者Child-Pugh、MELD评分比较

注：与治疗前比较*P<0.05

三、 两组患者临床有效率情况

治疗后，对照组6例患者治愈，12例患者好转，15例患者无效，总有效率为54.55%，观察组11例患者治愈，16例患者好转，6例患者无效，总有效率为81.82%，观察组的总有效率与对照组相比具有显著差异(χ2=5.66，P<0.05)。

四、两组患者治疗后4、12、24周生存率情况

治疗后，两组4周生存率均为100%，观察组12周生存率为81.82%，24周生存率为72.73%,与对照组比较均有显著差异(P<0.05)，具体见表3。

表3 两组患者随访4、12、24周生存率情况比较(例数，%)

讨 论

我国作为乙型肝炎高发区，大多数慢加急性肝功能衰竭患者均为HBV病毒感染，HBV病毒大量复制，会诱发机体代谢异常，导致肝细胞凋亡及坏死，严重威胁患者生命安全[5]。

本研究中，服用恩替卡韦的观察组和拉米夫定的对照组TBil、INR和MELD评分在治疗后均显著降低(P<0.05)，但观察组降低幅度明显大于对照组(P>0.05)，提示恩替卡韦作为鸟嘌呤核苷类似药物，通过抗病毒作用，竞争性抑制慢加急性肝功能衰竭患者体内HBV病毒多聚酶的合成和延长[7]，减少病毒在细胞间的扩散程度，从而减轻免疫细胞对肝细胞的攻击，降低炎症和黄疸发生的可能性，保证凝血功能及肝代谢功能，改善肝储备功能。两组患者治疗后Child-Pugh评分无明显变化，可能是因评分包括肝性脑病的存在与否及其程度、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原[8]，导致估计肝功能状况时得以全面考虑，缩小了比较结果的差异。

有研究指出，长期使用拉米夫定会导致HBV病毒耐药性逐渐增加，临床治愈效果不够理想[9]。本研究结果也证实，观察组的临床总有效率、12周生存率及24周生存率都显著高于采用拉米夫定治疗的对照组(P<0.05)。在肝细胞大量坏死的基础上，出现难以控制的临床综合症状[10]是导致ACLF患者最终死亡的原因，本研究中对照组在治疗后第24周死亡人数为22人，其中19人因临床综合症状死亡，且晚期14例患者均死亡，说明采用拉米夫定治疗已不能影响晚期肝病患者死亡的结局。采用恩替卡韦的观察组治疗后第24周死亡人数仅为9人，显著低于对照组(P<0.05)。恩替卡韦临床应用效果较显著的原因可能是(1)HBV病毒载量较低时对恩替卡韦的耐药性作用小，病情控制较快；(2)治疗时间较短，还未观察到HBV病毒耐药性的发生。但本研究样本有限，从统计学层面分析可能对研究的准确性有所影响，且治疗后随访时间较短，未对远期疗效进行研究，所以恩替卡韦治疗低病毒载量的慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝功能衰竭患者的长期疗效分析还有待长时间的观察。

综上所述，恩替卡韦可有效降低低病毒载量的慢加急性肝功能衰竭患者的血清总胆红素(TBil)、国际标准化比值(INR)及终末期肝病模型(MELD)评分，对HBV病毒具有一定抑制作用，并且显著提高患者短期生存率，临床效果较好，值得推广应用。