张茜 侯梅华

肝肾综合征(HRS)是一种危及生命的并发症，在晚期肝硬化患者中，12个月的发生率为20%，预示肝移植的不良结局[1]。目前，临床上常用血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)和肾小球滤过率(eGFR)等指标判断肝硬化患者的肾功能，但这些指标均存在一定缺陷，它们受到各种额外的肾脏因素的影响，如肌肉量和蛋白质摄入量[2]。血清CysC比Scr和eGFR更敏感，在肾近端肾小管细胞中重新吸收和代谢，而不需要额外的肾消除[3]。hs-CRP是全身炎症反应的敏感指标，其浓度被认为是心血管疾病的危险因素，在冠心病患者中具有预后重要性。同时，hs-CRP也可能是肾脏疾病的一个重要参数[4]。因此，本研究通过检测晚期肝硬化患者血清中CysC和hs-CRP水平，探讨其对晚期肝硬化肝肾综合征(HRS)患者的预测价值。

资料与方法

一、研究对象

选择2015年1月至2017年1月我院收治的晚期肝硬化患者62例作为研究对象，其中男43例，女19例，年龄 34～81岁 ，平均年龄(54.74±7.35)岁。对所有患者进行随访1年，根据随访结果将患者分为肝硬化组45例和肝硬化合并HRS组17例。病例纳入标准：(1)肝硬化的诊断符合《病毒性肝炎防治方案》；(2)肝功能Child-Pugh分级为B或C级；(3)无肾毒性药物使用史和休克症状；(4)征得研究对象及家属知情同意并签署知情同意书。病例排除标准：(1)合并血液性疾病或恶性肿瘤；(2)既往存在肾脏疾病患者；(3)拒绝参加本研究。本研究获得医院医学伦理学委员会批准。

二、方法

收集患者临床资料，所有研究对象在入院第2天采集清晨空腹静脉血5 mL，分离血清，-80℃保存备用。测定血清中Scr、BUN、CysC和hs-CRP采用苦味酸法测定Scr含量(德塞诊断系统有限公司)、采用紫外速率法检BUN含量(德塞诊断系统有限公司)、采用比浊法测定CysC和hs-CRP含量(宁波瑞源生物科技有限公司)。并根据患者年龄、性别和Scr水平估算eGFR。

三、随访

所有研究对象均进行随访，每两周检测肾功能和肝功能，根据美国肝脏研究协会(AASLD)对HRS的诊断标准[5]：(1)肝硬化合并腹水；(2)Scr>133 μmol/L；(3)停利尿药至少2 d以上并经白蛋白扩容后Scr没有改善；(4)排除休克；(5)目前或近期没有应用肾毒性药物或扩血管药物；(6)排除肾实质性疾病：尿蛋白>500 mg/d，显微镜下观察血尿>50个红细胞或超声检测结果为肾实质性病变。以HRS作为随访截点，随访时间截止至2017年12月31日，记录HRS的发生率。

四、统计分析

结 果

一、 两组研究对象

Scr、BUN、eGFR、CysC和hs-CRP水平比较 与肝硬化组比较，肝硬化合并HRS组研究对象sCr、BUN、CysC和hs-CRP增高，eGFR水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

二、 CysC、hs-CRP与sCr、BUN、eGFR的相关性分析

血清中 CysC水平与sCr和BUN呈正相关(r=0.510、0.492，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.753，P<0.05)；血清中hs-CRP水平与sCr和BUN呈正相关(r=0.695、0.641，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.516，P<0.05)(表2)。

表1 两组研究对象Scr、BUN、eGFR、CysC和hs-CRP水平比较

表2 CysC、hs-CRP与sCr、BUN、eGFR的相关性分析

三、 CysC和hs-CRP诊断HRS的ROC曲线 CysC和hs-CRP ROC曲线AUC分别为0.713和0.805，CysC和hs-CRP诊断HRS都有一定的诊断价值(Z=4.28，P<0.05) 。对ROC曲线下AUC进行Z 检验比较，hs-CRP大于CysC (Z=3.21，P<0.05) (表3图1)。

表3 CysC和hs-CRP预测HRS的ROC曲线

图1 CysC和hs-CRP诊断HRS的ROC曲线

四、 CysC和hs-CRP的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值比较

hs-CRP单独诊断HRS的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值依次为76.47%、62.22%、43.33%和87.50%，均高于CysC的70.59%、57.78%、38.71%和83.87%，差异均具有统计学意义(P<0.05)；采用联合检测后灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为88.24%、68.89%、51.72%、93.94%，与单独检测比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)，作为排除诊断，阴性预测值为93.94%(表4)。

表4 CysC和hs-CRP的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值比较(%)

讨 论

HRS是肝硬化患者常见且严重的并发症，1年发生HRS的累积概率为18%，5年以后增加到39%[6]。本研究的HRS的累积概率为27%，这个结果是因为本研究的平均随访时间在两年左右。

对CysC水平的评估在肾功能障碍的早期检测中可能很有价值，它们随着eGFR下降而增加的速度快于Scr水平[7]。CysC水平的升高对肝硬化患者肾功能损害的检测比Scr水平的升高更为敏感，当肾小管损伤时，其水平能升高至正常的200倍[8]。CysC可影响中性粒细胞的迁移，在炎症反应的评价中发挥作用。一些研究已经检测了肾功能障碍和炎性细胞因子之间的联系，如转化生长因子-β(TGF-β)被认为是评价高血压肾病的严重程度和进展的一个有用的标志物[9]。hs-CRP是一种由肝脏合成的急性时相蛋白，大多数关于hs-CRP的研究都是在心血管系统上作为炎症指标进行的，其血清水平高低可作为反映炎症反应强弱。血清hs-CRP对终末期肾病维持血液透析具有预测价值，在透析前患者中，肾功能和hs-CRP及白细胞介素-6(IL-6)水平之间存在反向关系，相反，在一些研究显示，在透析前患者和非透析患者的肾功能异常和hs-CRP水平之间并没有发现明显差异[10]。CysC和hs-CRP同时具有炎症反应作用，同时与肾损伤有一定的关联性。因此本研究推测它们功能上具有一定的相似性。

本研究结果表明，肝硬化合并HRS患者血清中CysC和hs-CRP水平较单纯肝硬化患者增高。通过ROC分析发现，CysC和hs-CRP的AUC值分别为0.713和0.805，提示它们可以作为预测肝硬化合并HRS的潜在生物标志物。通过联合CysC和hs-CRP检测后诊断价值有一定的提高，特别是阴性预测值达到93.94%，具有较好的排除诊断作用。然而本研究也存在一定的局限性，本研究的纳入样本较少，CysC和hs-CRP在感染后容易升高，同时，缺乏标准化，只有高值国际参考值，在低值区可能会引入误差。