李娜，董颖雪，刘飞，李国草，Chandran Sadees Clarance，于晓红，张荣峰，王楠，肖宪杰，尹晓盟，夏云龙，高连君

部分心力衰竭患者的心电图上可表现出房室间及室内的传导延迟或束支阻滞，其中完全性左束支阻滞（CLBBB）的临床意义尤为重要[1-3]。心脏再同步化治疗（CRT）于20世纪90年代应用于临床，其有效性已得到众多大型临床研究的证实[4-5]。鉴于植入CRT手术操作复杂且治疗费用相对昂贵，因此术前对其预期疗效进行有效预测、合理筛选患者显得至关重要。我们发现临床中部分患者经CRT后心功能可完全恢复正常， NYHA心功能可恢复至Ⅰ级且左心室射血分数（LVEF）恢复正常、左心室内径也恢复正常，其机制尚不明确，而针对此类患者的研究也相对较少。若CRT后心功能能够恢复并维持正常，则提示此类患者的“心肌病”可能并非心肌本身病变，可能存在CLBBB引发心脏收缩功能受损的可能，是可以通过CRT治愈的，为将来更新临床治疗思路，包括希蒲系统起搏治疗CLBBB引发的心力衰竭奠定基础。本研究旨在分析CRT后心功能恢复正常患者的临床特征，寻找CRT后心功能恢复正常的预测因素。

1 资料与方法

研究资料：连续入选自2013年1月至2016年9月于我院心律失常中心首次植入CRT且随访资料完整的患者。入选患者符合2013年欧洲心脏病学会（ESC）制定的CRT植入指征[6]。对所有研究对象的性别、年龄、合并疾病情况、心力衰竭相关生化指标、心电图特点、超声心动图指标、双心室电极距离及双室电极位置等资料采用回顾性研究。定义真性CLBBB为在CLBBB基础上QRS时限≥140 ms （男性）或≥130 ms（女性）；QRS波在V1导联的呈Qs形或r波振幅＜ l mm而呈rS形，aVL导联的q波振幅＜l mm；QRS波 在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5、V6等 导联中至少有两个或两个以上导联存在切迹或顿挫[7-8]。至少随访24个月，评估所有研究对象的超声心动图指标[如左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心房内径及LVEF等]、心电图特点（QRS时限变化）以及心功能状态。CRT后心功能恢复正常定义为CRT 后6个月NYHA心功能Ⅰ级，LVEF≥50%，且左心室舒张末内径恢复正常（≤50 mm）且稳定1年以上。

统计学处理：使用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料用百分数表示，采用连续性校正χ2检验或Fisher确切概率检验；等级计数资料采用秩和检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 65例患者的一般特征

70例患者成功植入CRT，5例未能完成随访，余65例患者完成随访，平均随访（37.4±17.6）个月。其中女性23例（35.4%），平均年龄（62.6±8.5）岁。术前具有心肌梗死病史者14例（21.5%），有扩张型心肌病病史者40例（61.5%），有高血压史者6例（9.2%）；慢性心房颤动病史者12例（18.5%），有室性心动过速病史者19例（29.2%）。

65例患者中，44例患者CRT后有应答，应答率67.7%。随访期内，所有患者中共6例经CRT后心功能恢复正常，发生率9.2%；非真性CLBBB的患者共53例，1例患者心功能恢复正常，发生率1.8%；真性CLBBB患者共12例，5例患者心功能恢复正常，发生率41.7%。

2.2 心功能恢复正常患者与未恢复正常患者的临床特征比较（表1）

与未恢复正常患者比较，心功能恢复正常患者的心力衰竭病史短、真性CLBBB患者比例高、左心房内径小、右心室电极位于心尖部的较少，且术后QRS时限明显缩短（P均＜0.05）。

2.3 CRT后心功能恢复正常的预测因素分析（表2）

在所有CRT后的患者中，经Logistic分析后筛选所得部分指标与心功能恢复正常与否存在显著相关性，并进一步行多因素Logistic回归分析显示，真性CLBBB是CRT后心功能恢复正常的预测因子（OR=12.452，95%CI：3.235～36.682，P=0.012）。

2.4 CRT应答患者中心功能恢复正常与心功能未恢复正常患者的临床特征比较（表3）

表1 CRT后心功能恢复正常患者与心功能未恢复正常患者的临床特征比较

表1 CRT后心功能恢复正常患者与心功能未恢复正常患者的临床特征比较

注：CRT：心脏再同步化治疗；CLBBB：完全性左束支阻滞；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；#：以中位数（四分位数）表示

年龄 (岁) 65.5±6.9 60.2±12.2 0.309女性[例 (%)]3 (50.0) 20 (33.9) 0.486心力衰竭病史 (年)# 1.5 (0.48,4.0) 5.4 (3.0,9.5) 0.030体重指数 (kg/m2) 22.5±3.9 24.7±3.7 0.179 CLBBB[例 (%)]6 (100) 40 (67.8) 0.098真性CLBBB[例 (%)]5 (83.3) 7 (11.9) ＜0.001术前QRS时限 (ms) 171.7±9.5 156.0±30.4 0.221术前与术后QRS时限差 (ms) 31.3±19.9 9.5±4.5 0.045心房颤动病史[例 (%)]0 (0) 12 (20.3) 0.221室性心动过速病史[例 (%)]0 (0) 19 (32.2) 0.098高血压病史[例 (%)]0 (0) 6 (10.2) 1.000心肌梗死病史[例 (%)]1 (16.7) 13 (22.0) 0.761扩张型心肌病病史[例 (%)]5 (83.3) 35 (59.3) 0.249血肌酐 (μmol/L) # 72.5 (50.8,84.0) 81.0 (65.0,95.0) 0.137肾小球滤过率 (ml/min) 123.4±25.4 103.4±32.0 0.144 B型利钠肽 (pg/ml) # 793.0 (557.9,1824.5) 990.2 (205.1,2825.3) 0.284红细胞分布宽度 (%) 13.5±1.1 14.1±1.3 0.309术前超声心动图指标左心室射血分数 (%) 31.7±8.0 27.8±8.4 0.295左心室舒张末期内径 (mm) 60.7±5.8 66.6±7.7 0.079左心房内径 (mm) 39.3±2.9 45.6±6.2 0.019中度及以上二尖瓣反流[例 (%)]2 (33.3) 23 (39.0) 0.785术前NYHA心功能分级[例 (%)]0.452 II级 1 (16.7) 3 (5.1)III级 3 (50.0) 30 (50.8)IV级 2 (33.3) 26 (44.1)药物治疗[例 (%)]AECI/ARB 6 (100) 54 (91.5) 0.406 β受体阻滞剂 6 (100) 56 (94.9) 0.524利尿剂 4 (66.6) 50 (84.7) 0.260醛固酮受体拮抗剂 5 (83.3) 48 (81.4) 0.905地高辛 1 (16.7) 18 (30.5) 0.478电极距离 (mm)左前斜45° 65.4±8.5 53.6±5.2 0.071右前斜30° 49.1±7.3 37.5±7.0 0.874右心室电极位置[例 (%)]心尖部 0 (0) 26 (44.1) 0.036室间隔部 5 (83.3) 33 (55.9) 0.194流出道 1 (16.7) 0 (0) 0.092左心室电极位置[例 (%)]侧壁 6 (100) 56 (94.9) 0.524心尖部 0 (0) 3 (5.1) 1.000

表2 CRT后心功能恢复正常的预测因素分析

表3 CRT后44例应答患者中心功能恢复正常患者与心功能未恢复正常患者的临床特征比较

表3 CRT后44例应答患者中心功能恢复正常患者与心功能未恢复正常患者的临床特征比较

注：CRT：心脏再同步化治疗；CLBBB：完全性左束支阻滞；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；#：以中位数（四分位数）表示

年龄 (岁) 65.5±6.9 62.4±10.2 0.477女性[例 (%)]3 (50.0) 11 (28.9) 0.304心力衰竭病史 (年)# 2.5 (0.48,4.0) 6.0 (2.9,10.0) 0.041体重指数 (kg/m2) 22.5±3.9 24.7±3.8 0.199 CLBBB[例 (%)]6 (100) 29 (76.3) 0.181真性CLBBB[例 (%)]5 (83.3) 6 (15.8) 0.001术前QRS波时限 (ms) 171.7±9.5 161.5±32.1 0.448术前与术后QRS时限差 (ms) 31.3±19.9 14.0±7.7 0.150心房颤动病史[例 (%)]0 (0) 6 (15.8) 0.573室性心动过速病史[例 (%)]0 (0) 13 (34.2) 0.088高血压病史[例 (%)]0 (0) 4 (10.5) 1.000心肌梗死病史[例 (%)]1 (16.7) 10 (26.3) 0.612扩张型心肌病病史[例 (%)]5 (83.3) 24 (63.2) 0.045血肌酐 (μmol/L) # 72.5 (50.8,84.0) 81.0 (73.5,92.5) 0.090肾小球滤过率 (ml/min) 123.4±25.4 101.5±31.4 0.113 B型利钠肽 (pg/ml) # 793.0 (557.9,1824.5) 889.8 (198.3,2404.5) 0.259红细胞分布宽度 (%) 13.5±1.1 14.1±1.5 0.295术前超声心动图指标左心室射血分数 (%) 31.7±8.0 24.7±6.5 0.022左心室舒张末期内径 (mm) 60.7±5.8 68.4±10.1 0.077左心房内径 (mm) 39.3±2.9 45.4±6.0 0.022中度及以上二尖瓣反流[例 (%)]2 (33.3) 18 (47.4) 0.521术前NYHA心功能分级[例 (%)]0.353Ⅱ级 1 (16.7) 1 (2.6)Ⅲ级 3 (50.0) 19 (50.0)Ⅳ级 2 (33.3) 18 (47.4)药物治疗[例 (%)]AECI/ARB 6 (100) 35 (92.1) 0.625 β受体阻滞剂 6 (100) 37 (97.4) 0.874利尿剂 4 (66.6) 31 (81.6) 0.400醛固酮受体拮抗剂 5 (83.3) 31 (81.6) 0.918地高辛 1 (16.7) 16 (42.1) 0.234电极距离 (mm)左前斜45° 55.4±8.5 48.6±5.4 0.440右前斜30° 40.1±7.3 38.6±6.5 0.802右心室电极位置[例 (%)]心尖部 0 (0) 18 (47.4) 0.028室间隔部 5 (83.3) 20 (52.6) 0.158流出道 1 (16.7) 0 (0) 0.136左心室电极位置[例 (%)]侧壁 6 (100) 36 (94.7) 0.987心尖部 0 (0) 2 (5.3) 1.000

在44例CRT应答患者中，心功能恢复正常者与心功能未恢复正常者的性别、年龄、NYHA心功能分级、体重指数（BMI）、红细胞分布宽度（RDW）、B型利钠肽（BNP）、肾小球滤过率（GFR）、血肌酐、基础疾病（包括心肌梗死、心房颤动、高血压、室性心动过速）、心电图特点（包括CLBBB、QRS时限及术前与术后QRS时限差）、超声心动图指标（包括LVEDD、中度及以上二尖瓣反流）、双心室电极距离以及抗心力衰竭药物应用情况的差异均无统计学意义（P＞0.05）；而心力衰竭病史、真性CLBBB、左心房内径、右心室心尖部电极位置、扩张型心肌病病史以及术前LVEF的差异有统计学意义（P均＜0.05）。

Logistic回归分析提示（表4），在有应答患者中，真性CLBBB是CRT后心功能恢复正常的预测因子（OR=14.435，95%CI：2.161～24.863，P=0.018）。

2.5 真性CLBBB与非真性CLBBB患者CRT后的疗效比较

CRT后6个月，真性CLBBB患者预后明显优于非真性CLBBB患者。二者的LVEF的改善[（15.50±13.45）% vs （4.19±3.34）%]、QRS时限 差[（28.15±19.17）ms vs （11.92±4.03）ms]及LVEDD变 化[（9.00±7.93）mm vs （2.62±1.60）mm]的差异均有统计学意义（P＜0.05）。平均随访（37.4±17.6）个月，真性CLBBB患者的死亡率低于非真性CLBBB患者（0% vs 23.7%，P=0.030）。

表4 在有应答患者中CRT后心功能恢复正常的预测因素分析

3 讨论

本研究发现，CRT能够改善心力衰竭患者的临床症状、心功能和心脏重构。CRT后部分患者心功能可以恢复至正常。心力衰竭病史短、扩张型心肌病、真性左束支阻滞、左心房内径无显著增大[9-10]、右心室电极位于非心尖部以及术后QRS缩短明显有助于预测CRT术后心功能恢复正常。CRT后心功能恢复正常患者中，真性CLBBB比例显著增高（83.3% vs 11.9%），且对CRT后心功能恢复正常预测价值最高。

众多的临床研究已经证实左束支阻滞患者CRT术后预后更佳[1-3]。2012年，一项纳入COMPANION、CARE-HF、MADIT-CRT、RAFT 四项临床试验的5 356 例患者的Meta分析显示，CRT后左束支阻滞组患者的心力衰竭住院率和死亡率显著降低，然而非CLBBB患者对CRT反应几乎无效，此外，即使QRS时限＜150 ms的CLBBB患者CRT后亦能产生良好的临床获益[11]。Vaillant等[12]也有上述类似的发现。本研究中，经CRT后心功能完全恢复正常的患者中，术前心电图均表现为CLBBB形态。以上均提示CLBBB为CRT后良好应答的预测因素。

然而，随着研究的逐渐深入，部分学者认为传统的CLBBB定义尚不能完全反应左束支传导无残存。陆续有学者提出真性CLBBB这一概念。Padanilam等[13]指出真性CLBBB时在心电图上应满足V1导联起始R波≤1 mm和（或）aVL导联起始Q波≤1 mm；Strauss等[7]进一步提出QRS中部切迹的形成是t-CLBBB的关键性特点，I、aVL、V1、V2、V5、V6导联中至少两个应存在切迹，另外 QRS时限需满足≥140 ms（男性）或≥130 ms（女性）。随着影像学技术的进步，真性CLBBB这一概念被进一步提示。心脏磁共振检查显示，与传统的CLBBB患者相比，真性CLBBB患者的心室间隔到侧壁运动的延迟更明显[14]。一项研究指出，心脏磁共振心室激动呈现为“U 型”的真性CLBBB患者CRT术后实现100%心室重构逆转[15]。此外，超声心动图斑点追踪等影像学技术指导下发现，心室运动非同步的患者其中大多符合真性CLBBB的心电图标准，提示真性CLBBB能够更好地反应左室的非同步化运动[16-18]。

Perrin等[8]的研究表明，在以“Padanilam”定义的真性CLBBB为标准的情况下，真性CLBBB的患者较非真性CLBBB的患者CRT后左心室收缩功能有着更显著的改善。简立国等[19]研究亦表明，真性CLBBB的患者较非真性CLBBB的患者CRT术后NYHA心功能分级及6分钟步行试验结果得到显著提高。Tian等[20]一项前瞻性研究结果显示，真性CLBBB患者植入CRT后80%受试者出现超反应。García-Seara等[21]通过对Struass及Padanilam“双重”标准定义下真性CLBBB患者与非真性CLBBB患者CRT后死亡率的比较，发现真性CLBBB患者术后死亡率显著低于非真性CLBBB患者；类似于以上研究，本研究发现，真性CLBBB对CRT后心功能恢复正常的预测价值最高。然而，有研究以CRT术后左心室收缩末期容积较基线水平减少≥15%作为有应答的标准，结果显示，经过1年的随访期，在纳入的335例患者中共205例（61%）有应答，其中真性CLBBB应答率为65%，而非真性CLBBB应答率为59%，差异无统计学意义[22]，这提示真性CLBBB可能与CRT后的应答无明显相关性，但是这可能与该研究随访时间较短有关。

CLBBB可以有效预测CRT后患者超应答的深层机制一直都是探讨的热点。CLBBB可以使左心室的电激动和机械收缩的模式发生改变，进而导致了LVEF的降低，研究亦提示，长期的CLBBB可能导致左室扩张，加重心力衰竭[23-29]。在杜克大学进行一项回顾性研究显示，94例LVEF正常的CLBBB患者，发生左心室收缩功能障碍（LVEF≤45%）的风险是正常QRS时限患者的3.78倍，发生左心室收缩功能障碍的中位时间为3.86年[30]。因此，CLBBB可能是导致该类患者心室扩大，心力衰竭发生的主要原因。这类患者在CRT后，因左心室的非同步化机械运动得以改善，心功能随之明显提高甚至恢复正常。近年来，众多的希氏束起搏纠正CLBBB从而显著改善心功能的病例也进一步提示此类患者的“心肌病”可能并非心肌本身病变，真正的病因是CLBBB引发心脏收缩功能受损[31-32]。然而，与CLBBB相比，真性CLBBB患者心室不同步的表现更为明显[15-17]，这可能是真性CLBBB可以更好预测患者CRT术后超应答的原因之一。真性CLBBB的识别和机制的探讨可能会为未来心力衰竭患者治疗的突破起到不可忽视的作用。

结论：CLBBB可能引发“扩张型心肌病”样的心力衰竭改变，CRT治疗能够显著改善此类患者的心功能甚至使心功能恢复正常。真性CLBBB是CRT术后心功能恢复正常最强的预测因子。期待有进一步的多中心、大样本研究以进一步证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突