丁晓洁，杨 毅，于东林，徐文娟，董正平

（滨州医学院中西医结合学院 烟台 264003）

腹泻型肠易激综合征(IBS-D)是以腹泻为主要临床表现的肠易激综合征,发病率约占肠易激综合症的60%-70%[1]。根据主症，IBS-D 可归属于中医“泄泻”的范畴。目前，西医主要是对症治疗，存在副作用大、容易反复等缺点[2]。临床研究和系统评价表明[3,4]，中医药治疗IBS-D具有明显的特色和优势，在改善症状、安全性、耐受性、有效性方面均优于其它药物。乌梅丸出自张仲景的《伤寒论》338 条：“蛔厥者，乌梅丸主之。又主久利。”本方不仅是治疗蛔厥的主方，也是治疗慢性腹泻（久利）的有效方剂。临床研究[5-14]结果证实乌梅丸对IBS-D 具有很好的临床疗效，是治疗IBS-D 的有效方剂，但尚未见对这些临床研究进行系统评价的报道。因此，本研究全面收集以乌梅丸为主的干预措施治疗IBS-D 的随机对照试验，运用循证医学的方法评价其疗效和安全性，为其临床应用提供科学依据。

1 研究方法

1.1 文献检索策略

通过文献检索方法检索以下数据库的文献:中国期刊全文数据库(CNKI)，中国生物医学数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库、Pubmed 和Cochrane library。检索时间为每个数据库建库至2018 年5 月。检索项包括标题和摘要。中文检索主题词“肠易激综合征”（或“肠道易激”、“肠道易激综合征”、“肠功能紊乱”）、“乌梅丸”和“随机”；英文检索主题词“Irritable Bowel Syndrome”(或“Colitis,Mucous”;“Colon,Irritable”)、“Plum Pill”（或“Wumei Pill”）。同时通过得到的研究中的参考文献指引，获取更多的相关随机对照试验。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究对象

根据罗马II[15]或罗马III[16]诊断标准诊断为IBS-D的患者，包括各种辨证的患者，患者的来源、数量和病情轻重不限。排除非IBS-D 诊断患者和动物实验的研究。

1.2.2 干预措施与对照措施

干预措施：“乌梅丸”（包括乌梅丸、乌梅丸加减方或乌梅丸联合其他疗法）；对照措施：不含“乌梅丸”的药物或非药物疗法。排除不含“乌梅丸”干预的文献。

1.2.3 试验类型

随机对照试验，无论是否使用盲法。排除药理研究、理论探讨、经验总结、个案报道、研究进展及综述、自身前后对照的临床试验报告、非随机的临床试验报告和重复发表的文章。

1.2.4 结局指标

纳入报道了综合疗效的文献，排除没有报道综合疗效的文献。

1.3 结局指标

结局指标分主要结局指标和次要结局指标。本研究中主要结局指标为综合疗效，次要结局指标为症状疗效和不良反应等。综合疗效分为临床痊愈、显效、有效和无效。判断标准主要参照《中药新药临床研究指导原则》[17]和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[18]。临床痊愈：临床症状消失或基本消失；显效：临床症状明显改善；有效：临床症状好转；无效：临床症状无改善或加重。本研究将临床痊愈、显效和有效合并为有效。

1.4 文献偏倚风险评估和数据提取

1.4.1 文献偏倚风险评估

文献偏倚指标采用Cochrane 协作网推荐的条目[19]：随机系列的产生（选择偏倚），分配隐藏（选择偏倚），参与者和研究人员的盲法（实施偏倚），结局评价者的盲法（检出偏倚），不完整的结果数据（退出偏倚），选择性报告（报告偏倚）和其它可能偏倚（如基线资料可比性等）。每个条目可评为“低风险”、“高风险”、“不确定”。所有条目都是“低风险”，整个文献才评为“低风险”，说明文献的质量高。有一个或多个条目评估为“不确定”或者“高风险”，则整个文献评估为“不确定”或“高风险”，说明文献质量偏低。使用Revman5.3 软件中设定的文献偏倚风险评估表格，由两位研究者独立判断文献的偏倚风险。如果两个研究者的判断结果存在分歧，则通过讨论或根据第三位研究人员的意见解决。

1.4.2 文献数据提取

收集文献的发表时间、研究者、样本量（试验组/对照组）、研究对象性别（试验组/对照组）、干预措施（试验组/对照组）、疗程、结局指标。由两位研究者独立进行数据提取，如果两个研究者的判断结果存在分歧，则通过讨论或根据第三位研究人员的意见解决。

1.5 统计分析

用Revman 5.3 软件对数据进行Meta 分析。综合疗效（分为有效、无效）按照二分类资料处理，采用相对危险度（RR）表示合并效应量，并给出对应的95%置信区间（95%CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。若各文献存在同质性（P ＞0.05），采用固定效应模型；若文献间存在异质性时(P ≤0.05)，则采用随机效应模型。并考虑开展亚组分析、敏感性分析。绘制漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选

通过数据库检索到28篇文献，通过检索到的文献的参考文献指引及百度学术检索到4 篇文献，共检索到32 篇相关文献。将文献导入Endnote X7 文献管理软件，软件及手工检索去重后剩余19篇文献。根据文献纳入和排除标准初步筛选后剩余10 篇符合要求的文献。对文献再次全文阅读，确定符合最终纳入10篇文献[5-12]。检索流程（图1）。

2.2 文献偏倚风险评估

5个研究[9,11-14]详细说明了随机方法，评估为“低风险”，其余研究均提及随机分组，未说明具体随机方法，评估为“不确定”。所有研究均未提及分配隐藏的方法、参与者和研究人员的盲法，评估为“不确定”。1个研究[9]说明了结局评价者的盲法，评估为“低风险”，其余评估为“不确定”。所有研究数据均完整，1个研究[9]说明了没有退出、脱落病例，其余研究未做说明，所有研究均评估为“低风险”。4个研究[9-12]说明了选择性报告结局指标（不良反应发生情况），评估为“低风险”，其余评估为“不确定”。所有研究均说明了基线资料具有可比性，评估为“低风险”。最后，所有纳入研究的文献偏倚风险评估为“不确定”(图2)。

图1 文献筛选流程

图2 文献偏倚风险评估结果

2.3 纳入研究的特征

纳入的10篇文献的试验组均为乌梅丸、乌梅丸加减方或乌梅丸联合其他疗法；8 个研究[5,6,9-14]对照组为西药，所用西药分别为洛哌丁胺胶囊、双歧杆菌片联合思密达、匹维溴铵、马来酸曲美布汀胶囊、地衣芽孢杆菌活菌胶囊；2个研究[7,8]对照组为中成药，分别为补脾益肠丸和固本益肠片。3个研究[10,12,14]的试验组在乌梅丸的基础上配合运用和中药穴位贴敷；3个研究[6,10,13]试验组和对照组均在各自干预措施基础上采用了心理疏导，4个研究[6,10,13,14]试验组和对照组在各自干预措施基础上采用了饮食调整；每个研究的两组疗程均一致。所有文献均报告了综合疗效，6 个研究[6,8,9,11,12,14]报告了症状疗效，4 个研究[9-12]观察了不良反应情况；1 个研究[13]观察了复发率情况；1个研究[14]观察了血清学指标（表1）。

2.4 综合疗效的Meta分析

纳入研究的异质性检验没有统计学差异（异质性检验Chi2=13.56,P=0.14,I2=34%），采用固定效应模型。综合疗效的合并效应量(RR=1.19,95%CI[1.11,1.26])，P ＜0.00001具有统计学意义（图3）。

2.5 安全性分析

4 个研究[9-12]观察了不良反应，其中2 个研究[9,12]报告没有不良反应；1个研究[10]报告未发生明显的不良反应，对照组偶有便秘和腹胀的副作用，但未说明发生例数；1个研究[11]报告对照组有2例患者出现肠鸣、头晕、偶发困倦等症状，停药后消失。所有研究的试验组均未报告有不良反应。由于报告发生不良反应的研究太少，未进行不良反应的亚组分析。

2.6 发表偏倚与敏感性分析

对纳入研究进行漏斗图分析，结果显示除一篇研究略偏离外，其余研究的综合疗效均在区间范围内，说明纳入的研究存在一定的发表偏倚（图4）。将不在区间范围内的研究剔除后，综合疗效的合并效应量RR=1.22,95%CI[1.13,1.31]，P ＜0.000 01 仍具有统计学意义，说明对结果的影响不大。

2.7 亚组分析

对纳入的研究进行含乌梅丸治疗措施对比单纯西药的治疗措施的综合疗效的亚组分析，共纳入8 项研究，纳入研究的具有同质性（异质性检验Chi2=12.02,P=0.10,I2=42%），采用固定效应模型。综合疗效的合并效应量(RR=1.18 6,95%CI[1.10,1.26])，P ＜0.000 01具有统计学意义（图5）。对纳入研究进行漏斗图分析，结果显示除一篇研究略偏离外，其余研究的综合疗效均在区间范围内，说明纳入的研究存在一定的发表偏倚（图6）。将不在区间范围内的研究剔除后，综合疗效的合并效应RR=1.22，95%CI[1.13,1.32])，P ＜0.000 01仍具有统计学意义，说明对结果的影响不大。

表1 纳入研究的特征

图3 含乌梅丸对比不含乌梅丸的治疗措施的综合疗效的Meta分析结果

图4 纳入研究的综合疗效漏斗图

图5 含乌梅丸对比单纯西药的治疗措施的综合疗效的Meta分析结果

图6 亚组分析纳入研究的综合疗效漏斗图

3 讨论

3.1 结果分析

IBS-D 是一种常见的胃肠道障碍，其病因和发病机制尚不清楚，目前认为是多种因素和多种发病机制共同作用的结果。包括[19-21]：饮食不耐受、胃肠动力学异常、内脏敏感性改变、炎症、肠道感染、脑肠轴异常、精神心理障碍、遗传易感性、肠道菌群失调等。中医认为IBS-D的病因病机主要由于情志不畅、精神抑郁，则肝气郁滞，失于疏泄，病久横逆犯脾，以致脾失健运，升降失调，大肠传导失司，最终导致泄泻的发生[22]。现代医家多认为肝郁脾虚是IBS-D的主要病机，因此，国内学者在肝郁脾虚证和疏肝理脾方药等方面做了不少有益的研究[23-28]。临床实践表明消化系统疾病多有上热下寒、寒热错杂的病机特点[29]，IBS-D 属于消化系统常见疾病，本病病程较长，肝气郁滞，日久化热，与脾虚之本相兼，往往出现寒热错杂、虚实并见的证候特点。国医大师徐景藩教授认为[30]本病在病机上除了有肝郁脾虚、肠风内扰，还有寒热虚实错杂的特点。

乌梅丸出自《伤寒论·辨厥阴病脉证并治》篇，由乌梅、细辛、干姜、黄连、黄柏、人参、川椒、桂枝、附子、当归等组成。从功效上讲，乌梅酸涩为君药，有涩肠止泻之功；蜀椒、细辛味辛性温为臣药，温肾暖脾化湿；黄连、黄柏味苦性寒，清热燥湿止泻；附子、桂枝、干姜为辛热之品助蜀椒、细辛温肾暖脾；人参、当归味甘性温，益气补血而扶正而为佐药；炙甘草甘缓和中为使药；从药性上讲，乌梅酸涩，蜀椒、细辛、附子、桂枝、干姜辛热，黄连、黄柏苦寒，人参、当归、炙甘草甘温。全方和酸苦甘辛于一体，辛开苦降，寒热并用，温清敛补，攻补兼施，药性刚柔相济，既能调和肝脾，又能调和寒热虚实。刘渡舟教授认为[31]：“由于本方寒热并行，补泻兼施，又有乌梅之酸敛固涩，…，故对寒热虚实夹杂的久利而滑脱不固之证，也有治疗作用。”现代药理研究证明乌梅丸具有抗炎、调节免疫、促进胃肠功能恢复、调节肠道菌群、抑制细胞凋亡、修复黏膜屏障等作用[32,33]。

本研究在世界范围内共收集到10 篇有关乌梅丸治疗IBS-D 的随机对照临床研究。其中1 个研究[5]的综合疗效判断标准没有注明参考文献，且显效、有效的判断标准与其它文献不一致，本研究将显效和有效都合并为有效进行分析，对结果没有影响，所以此篇文献也一起纳入合并效应量分析。异质性检验没有统计学差异，漏斗图显示存在一定的发表偏倚，但对结果影响不大。所有纳入文献的综合疗效的Meta分析显示：合并效应量RR=1.19,95%CI[1.11,1.26]，差别具有统计学意义（P ＜0.05）。可以认为含乌梅丸的干预措施治疗IBS-D的综合疗效是其它不含乌梅丸的治疗措施的1.19倍。含乌梅丸的干预措施治疗IBS-D的综合疗效优于其它不含乌梅丸的治疗措施。

亚组分析结果显示：纳入研究具有很强的同质性，不存在发表偏倚。合并效应量RR=1.18,95%CI[1.10,1.26]，差别具有统计学意义（P ＜0.05）。可以认为含乌梅丸的干预措施治疗IBS-D的综合疗效是单纯用西药的1.18倍。含乌梅丸的干预措施治疗IBS-D的综合疗效优于单纯用西药治疗。

所有纳入的研究中，3 个研究[10,12,14],试验组在乌梅丸基础上配合运用了中药穴位贴敷，穴位贴敷法是中医的一种传统外治法，将药物贴到特定穴位，从而刺激腧穴，通过经络传输全身，同时药物可通过腧穴吸收，可共奏药效、穴效之功，起到舒经通脉、调理气血、调节脏腑功能的作用[34]；3个研究[6,10,13]中的试验组和对照组均配合了心理疏导，4 个研究[6,10,13,14]和饮食调整疗法，情志和饮食因素也是IBS-D 的重要发病因素，在治疗过程中配合运用心理和饮食疗法可以促进病情恢复。

3.2 问题与展望

Meta 分析初步表明以乌梅丸为主的干预措施治疗IBS-D有更好的临床疗效，安全性较好，适合临床推广使用，但由于纳入的文献没有对含乌梅丸的试验组的安全性进行充分的研究，乌梅丸治疗IBS-D 的安全性还有待进一步研究证实。另外，目前纳入分析的随机对照研究在数量与质量方面还需要进一步提高，还缺少长期疗效结果分析，今后需要进一步开展高质量的大样本的双盲随机对照试验，对乌梅丸治疗IBS-D的临床疗效、安全性做出正确的评价，提供高质量的论证证据。