夏梦迪　刘开翔　谢席胜

摘要目的：系统评价阿司匹林预防动静脉内瘘阻塞的有效性和安全性。方法：通过EMbase、OVID、PUBMED、CNKI、VIP和WangfangDate电子数据库，应用RevMan5.2软件对纳入文献的相关指标进行Meta分析。结果：最终纳入6个随机对照研究，共有患者397例。其中阿司匹林组195例，安慰剂组202例。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义（P<0.05）;使用阿司匹林相同剂量（100mg/d），两组差异无统计学意义（P>0.05）;单独AVF进行亚组分析，显示两组差异无统计学意义（P>0.05）;不良反应结果显示，两组消化道出血和其他部位出血的差异无统计学意义（P>0.05）;胃肠道症状阿司匹林组多于安慰剂组，差异有统计学意义（P=0.01）。结论：阿司匹林的使用能有效.预防动静脉内瘘阻塞，但100mg/d可能未到有效剂量。使用该药可能增加胃肠道症状的发生率，但没增加出血风险。

关键词 抗血小板药物;阿司匹林;动静脉内瘘;Meta分析

血液透析（hemodialysis，HD）是终末期肾病（endstagerenaldisease，ESRD）患者替代治疗的有效方案之一。血管通路是HD患者的生命線，血管通路的通畅性直接影响尿毒症患者的疗效和生活质量。血栓形成是HD患者内瘘失败的重要原因”。阿司匹林是常见的抗血小板药物，通过抑制环氧酶活性，减少血小板血栓素.A2（thromboxaneA2，TXA2）的合成，抑制血小板的活化和颗粒释放，并通过抑制环氧酶-1以外的途径，发挥抗血栓作用2。目前阿司匹林已广泛用于血栓的防治，早在1971年，Andrassy等就将乙酰水杨酸应用于预防动静脉内瘘阻塞凹，然而至今由于相关研究局限，仍不能确认其长期使用的优劣。本文旨在对阿司匹林预防动静脉内瘘阻塞的有效性和安全性进行系统评价。

资料与方法

研究类型为随机和半随机对照研究，纳入自体动静脉内瘘（AVF）或移植物内瘘（AVG）的所有透析患者，观察内瘘阻塞或血栓形成率及出血等相关不良反应。通过检索获得相关文献，由2名评价者独立阅读文献的题目和摘要，排除与研究相关性较小的文献。经过初筛后，获取文献全文，参考纳入标准和排除标准进行二次筛选，由两个评价者独立完成质量评估，并汇总，达成一致意见，参照标准表格提取数据。

测量结果均为计数资料，用相对危险度（relativerisk，RR）表示，可信区间（CI）设为95%，P<0.05为差异有统计学意义。使用ReviewManager5.1进行分析。当组内各研究具有同质性（P>0.1，P≤50%），采用固定效应模型（Fixdeffectsmodel）;当组内各研究具有异质性（P<0.1，1>50%），分析其异质性来源，并对亚组行Meta分析。做漏斗图，分析是否存在发表偏倚，根据漏斗图对称情况判断研究资料是否存在发表偏倚。结果

检索结果及质量评价：共检索193篇文献，剔重后获得68篇，最终纳入符合研究的随机对照试验6篇1-8，共有患者397例;其中阿司匹林组195例，安慰剂组202例。纳入研究的基本资料，见表1。

质量评价，见表2。

有效性评价：纳入6篇研究报道了动静脉内瘘的阻塞率或血栓形成率，结果具有异质性（x2=11.67，P=0.04，r=57%）。进行敏感性分析，发现Sreedhara的研究异质性较强，祛除该研究后分析，研究间无异质性（x2=7.24，P=0.12，F=45%），使用固定效应模型进行合并，结果显示差异有统计学意义[RR（95%CI）为0.57（0.36，0.90），P<0.05]。因药物使用剂量不同，进行亚组分析，纳人阿司匹林（100mg/d），组间有质性（x2=1.34，P=0.51，F=0%），使用固定效应模型合并，结果显示两组差异无统计学意义[RR（95%CD）为1.06（0.52，2.19），P>0.05]。对单独AVF进行亚组分析，组间有同质性（x2=6.13，P=0.11，I=51%），使用固定效应模型进行合并，结果显示两组差异无统计学意义[RR（95%C）为0.65（0.35，1.20），P>0.05]。见图1和图2。

不良反应：纳入的文献中，除1篇外，均对不良反应进行了统计及描述。研究结果显示，TAC组在消化道出血结果显示存在同质性（x°=1.18，P=0.55，12=0%），即采用固定效应模型合并，显示两组差异无统计学意义[RR（95%CD为2.18（0.67，7.65），P=0.22]。其他部位出血，结果有同质性（x2=0.00，P=0.95，F=0%），即采用固定效应模型合并，显尿两组差异无统计学意义[RR（95%CI）为1.86.（0.66，5.28），P=0.24]。胃肠道反应结果显示存在同质性（x*=1.87，P=0.60，r=0%），即采用固定效应模型合并，显尿两组差异有统计学意义[RR（95%CI）为3.29（1.31，8.25），P=0.01]，不良反应发生率，见图3。

偏倚分析：通过对纳入研究对象行倒漏斗图发表偏倚分析，结果图形基本对称，可认为以上观察结果在忽略部分小样本研究后发表偏倚较小。见图4。

讨论

本研究评价了阿司匹林对预防动静脉内瘘阻塞是否有效和安全，共纳入6篇随机对照研究文献，最终合并了5篇有同质性的文献，结果认为阿司匹林的使用能有效预防动静脉内瘘阻塞，但100mg/d可能未到有效剂量。使用该药可能增加胃肠道症状的发生率，但无出血风险的增加。

阿司匹林是使用最广泛的抗血小板药物，也是心血管疾病（CVD）最有效的预防措施之一，但阿司匹林的使用与动静脉内瘘阻塞之间的关系一直存在争议。动静脉内瘘阻塞最主要的原因是血管内膜增生引起的血管狭窄和血栓形成，新内膜增生和血栓形成，主要通过活化的血小板功能、内皮细胞损伤、血管平滑肌细胞的增殖来启动。鉴于以上发生机制，已经提出抗血小板治疗可能对预防动静脉内瘘阻塞有一定作用”。近年来研究认为，氧化应激和炎症的存在加速了新内膜和血栓的形成"，阿司匹林不仅可以作为抗血小板药物，而且可以减少氧化应激和炎症213），这被认为是阿司匹林预防动脉粥样硬化疾病和动静脉内瘘阻塞的机制。尽管既往一项回顾性研究认为，阿司匹林可能有利于新的HD患者AVF存活叫4，但相关的RCT研究十分有限，且本研究亚组分析结果认为阿司匹林不能减少AVF的阻塞。本文纳人文献中异质性最强的一项即针对AVG患者，该研究认为阿司匹林对预防AVG无效。而另一项探索性观察研究中，Saran等报道了在美国HD患者使用阿司匹林可明显预防AVG的阻塞"59。因此，阿司匹林用于预防AVG的有效性证据是有争议的。

鲜有研究涉及HD患者阿司匹林使用的安全性。另一项研究中，阿司匹林和氯吡格雷联合进行治疗啊，但是由于干预组出血性并发症的发生率明显高于正常对照组，在完成前已停止研究。一般来说，HD患者被认为比普通人群更有可能发生出血性并发症，如胃肠道出血，因为HD患者更有可能患血小板功能障碍”，并且在HD期间接受间歇性抗凝治疗。然而，最近的两项观察性研究报道，消化道出血事件的发生与阿司匹林使用无关18-191，这与本研究结果一致。

与既往Meta分析结果有所不同2，本研究加大了样本量，最终结果认为阿司匹林对预防动静脉内瘘阻塞有效。100mg为本研究纳人文献中阿司匹林使用的最小剂量，亚组结果的不同，可能与该剂量未达治疗剂量有关。

我们的研究有几点限制：①由于无法充分调整各种混杂因素，动静脉内瘘阻塞的原因有很多，血管血栓形成和狭窄为最主要的两大原因;同时动脉粥样硬化、炎性因子、钙磷沉积、糖尿病等均为其独立危险因素叫，尽管纳人RCT患者的基线特征相似，但上述因素及一些不良习惯，譬如吸烟和饮酒均可能对结果产生影响。②本研究纳入文献有限，质量一般。③仅分析了已发布的数据，未发布的数据不包括在内。

本研究结果显示，阿司匹林的使用能有效预防动静脉内瘘阻塞，但100mg/d可能未到有效剂量。该药可能增加胃肠道不良反应的发生率，无增加消化道出血的风险。需今后标准化的治疗方案和大样本、高质量的随机对照研究验证。

参考文献

[1] Allon M.Current management of vascular ac-cessJ.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（4）：786- -800.

[2] Becattini C，Agnelli G.Aspirin for preventionand treatment of venousthromboembolism[J].Blood Rev，2014，28（3）：103- 108.

[3] Andrassy K，Malluche H，Bormefeld H，et al.Prevention of p.o.clotting of av.cimino fistu-lae with acetylsalicyl acid.Results of a pro-spective double blind study[J].KlinW ochen-schr，1974，52（7）：348- -349.

[4] Harter HR，Burch JW ，Majerus PW，et al.Pre-vention of thrombosis in patients on hemodi-alysis by low- dose aspirin[J].NEngl J Med，1979，301（11）：577-579.

[5] Sreedhara R，Himmelfarb J，Lazarus JM，et al.Anti-platelet therapy ingraft thrombosisre-sults of a prospective，randomized，dou-ble- blind studyJ.Kidney Int，1994，45（5）：1477- 1483.

[6]黃艳玲，钟一红，，丁小强，等.阿司匹林能降低血液透析患者血清C反应蛋白水平[J].中华肾脏病杂志，2011，27（4）：271-275.

[7]邓可.维持性血液透析患者内瘘栓塞的临床分析及对策[D].重庆：重庆医科大学，2012.

[8]王强，邓晓风，代青.阿司匹林对预防糖尿病肾病患者动静脉内瘘血栓形成的疗效观察[J].微量元素与健康研究，2014（6）：13-14.

[9] Stracke S，Konner K，Kstlin l，et al.Inereasedexpression of TGF-betal and IGF-I in in-flammatory stenotic lesions of hemodialysisfistulas[J.Kidney Int，2002，61（3）：1011-1019.

[10] Himmelfarb J.Pharmacologic prevention ofvascular access stenosis[J].CurrOpin-NephrolHypertens， 9998（5）：569 -572.