岳万波 徐倩玥 余 红

肥大细胞增生症(mastocytosis, MC)是以肥大细胞在皮肤或其他组织器官异常增生为特征的一组疾病。该病发病率为0.01%，并且以每年5～10/百万的增长率逐年递增。2/3的患者为儿童，发病率无性别、种族、环境、社会经济学差异[1]。MC的预后及治疗与疾病分型密切相关。本文对该病的分型、最新的发病机制、目前常用和新兴治疗方法进行综述。

1 肥大细胞增生症的分型和诊断标准

随着对MC发病机制及临床表现的进一步认识，2016年WHO更新了MC的分型[2]和诊断标准。具体分类为：皮肤型肥大细胞增生症(cutaneous mastocytosis, CM)、系统性肥大细胞增生症(systemic mastocytosis, SM)、肥大细胞肉瘤。皮肤型又分为斑丘疹型(或称色素荨麻疹型MPCM)、皮肤弥漫型(DCM)、皮肤肥大细胞肉瘤。系统性又被分为惰性(ISM)、隐匿性(SSM)、系统性肥大细胞增生症伴血液系统肿瘤(SM-AHN)、侵袭性(ASM)、肥大细胞白血病(MCL)。

WHO于2001年制定了SM的诊断标准[3]，并先后于2008、2016年更新，SM最新诊断标准见表1。

表1 2016年WHO关于SM诊断标准[3]

注：凡有主要标准+一项次要标准,或有3项次要标准，均可诊断为SM

2 病因及发病机制

正常肥大细胞起源于骨髓中的CD34+多能干细胞，以CD34+/CD117+无颗粒单核细胞形态进入外周循环，之后在干细胞因子(stem cell factor, SCF)的调控下，获得形态和功能上的成熟[4]，表达FcεRI、类胰蛋白酶、糜酶和组胺。在此调控过程中，干细胞因子与其受体(stem cell factor receptor, SCFR)结合是重要一环。c-Kit作为SCFR重要成员之一，与SCF结合后可激活下游信号分子，产生强大的级联式反应。迄今为止，二聚化结构及磷脂酰肌醇3’-激酶(PI3K)、JAK-STAT等十几条激酶介导的信号通路均被证实与c-Kit的活化密切相关[5]。CD34+多能干细胞表达一套早期造血和髓系标记物，以及多种细胞因子、趋化因子受体和粘附分子。在肥大细胞成熟过程中，其中一些分子表达保持不变或增加(如CD117、CD45、CD13)，而另一些分子则表达减少甚至不再表达(如CD2、CD25)。

目前认为，MC的发病与KIT基因突变密切相关[5]。KIT获得性突变导致干细胞因子受体(SCFR)独立活化，无性扩增，呈现不受控制的激活状态。c-Kit与SCF结合后，经多条激酶介导的信号通路，产生级联式反应，破坏其表面分子的表达(最常见的为CD2、CD25高表达)，继而引起肥大细胞异常增殖，组织或器官肥大细胞负荷量增加，引起肥大细胞增生症的发病。根据肥大细胞侵犯的部位不同分为皮肤型和系统性。MC中KIT相关基因突变本质是CD2、CD25异常表达。CD25更具有特异性，诊断SM的敏感性高达100%，特异性为99%[6]，是诊断SM最可靠的免疫组化标记物。

此外，通过其他生物途径抑制肥大细胞凋亡也可能参与肥大细胞增生症的发病，但目前尚未被证实。

患者最常见的突变位点是KIT表达基因816位点的[7]缬氨酸转变为天冬氨酸，该突变位于磷酸转移酶受体上，可导致肥大细胞膜旁区域构型改变(二聚化)进而使细胞活化。高于80%的系统性肥大细胞增生症(SM)中均有KIT D816V突变，还有20多种其它位点突变也可导致发病，如V560G, D815K, D816Y, VI816_816, D816F, D816H, 和D820G，但突变概率远较D816V小。

KIT突变效应[8]对MC临床表现的影响与突变细胞的成长阶段有关，发生在多能干细胞阶段倾向于恶性SM，相反发生在成熟肥大细胞阶段突变则会偏向良性。分子层面上，免疫表型可反映骨髓肥大细胞的成熟状态，且与预后相关[9]。例如，惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)具有较好的预后，其特点是免疫表型较为成熟，其中包括CD117，FCεRI高表达，CD34、CD2、CD25低表达。相比之下，侵袭性较强，预后较差的变异型ASM和MCL通常表现出不成熟的免疫表型特征。其中包括CD25、CD123和HLA-DR表达的增加，CD117和FCεRI以及细胞质酶的表达降低。除KIT基因外，尚有其他相关基因与MC发病相关。2017年一项样本量为70个SM患者的新一代基因测序发现：最常见的受累基因[10]是TET2(47%),SRSF2(43%),ASXL1(29%),RUNX1(23%),JAK2(16%),N/KRAS(14%),CBL(13%),和EZH2(10%)。这些突变并不特异，在骨髓增殖性肿瘤(MPN)、骨髓异常增生综合症(MDS)中也可出现，而且似乎先于KIT相关位点的突变，并与KIT D816V共表达，这种现象在SM-AHN患者中尤为常见。例如，肿瘤抑制基因TET2突变与KIT D816V具有协同作用，增强其致癌能力，导致侵袭性SM的发病。

3 MC的治疗

MC的预后及治疗方法与疾病分型密切相关。皮肤肥大细胞增生症(CM)多于儿童时期发病，>80%仅累及皮肤，预后良好，且青春期前可自愈[11]。系统性肥大细胞增生症(SM)则大多成人阶段发病，可持续终身。SM均有皮外累及，最常见的是骨髓、胃肠道，淋巴结、脾脏、肝脏也会受累。MC通常为良性，仅少数是恶性疾病。一项用Pub Med和Ovid数据库对过去15年内(2001年1月至2016年12月)发表的研究进行系统回顾和荟萃分析[12]，共审阅了634篇论文，得出以下结论：皮肤型肥大细胞增多细胞肉瘤的完全缓解率为10%(95% CI:4.8%～15.1%),色素性荨麻疹的完全缓解率是1.9%(95% CI:0.5%～4.3%)。弥漫性皮肤肥大细胞增多症和系统性肥大细胞增多症无法得到完全缓解。CM的治疗原则大多为对症治疗[13]，SM的治疗仍在探索阶段，基于MC发病机制的进一步阐释，近年来新兴治疗方法逐渐从理论向临床过渡。

3.1 经典疗法 皮肤型肥大细胞增生症(CM)临床症状是肥大细胞介质(组胺，类胰蛋白酶，白三烯，前列腺素，细胞因子)释放到外周组织导致的。常见的症状有：面色潮红、荨麻疹、皮肤瘙痒或疼痛、组织水肿、低血压、急性胃黏膜损伤、血管神经性水肿等[14]。临床上可根据检测血液或尿液中的肥大细胞介质或组织活检诊断。治疗主要是避免诱发因素和药物抑制肥大细胞介质释放引起的临床症状。目前常用药物有：阿司匹林、抗组胺药物、PPi、口服或外用糖皮质激素。常用的药物有色甘酸钠，口服可用于缓解皮肤瘙痒或疼痛及胃肠道症状；外用可减轻皮肤瘙痒症状。该疗法已被FDA批准用于治疗2岁以上儿童的肥大细胞增多症，剂量不应超过每日80 mg/Kg[11]。

3.2 新的治疗方法

3.2.1 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 由于超过80% MC患者体内均存在KIT D816V突变，TKI的前景很诱人。

米哚妥林(PKC412)：是常用的多重激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶3、PKC、血小板生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体2、KIT(不论突变位点)，均有抑制作用。国外一组临床实验剂量为100 mg bid，总体有效率达到60%[15]。实验发现米哚妥林治疗SM可使肝功能好转，血红蛋白和血小板增加，体重回升；但缺点是会导致胸腔积液、低白蛋白血症。鉴于其有效率高、使用范围广、副作用发生率低，可提倡作为晚期SM和MCL患者的一线药物。

BLU-285：是KITD816V选择性抑制剂，临床实验第一阶段结果较为乐观，患者耐受好，改善的症状有：过敏反应减少，白蛋白增加，体重增加[16]。超过3/4的患者肥大细胞数量减少，83%患者血清胰蛋白酶下降。药物不良反应小，仅有轻微疲劳，头痛，皮疹，带状疱疹，贫血，血小板减少等。该药仍处于临床试验阶段。

伊马替尼：是广谱酶抑制剂，对KIT， PDGFR(血小板生长因子受体)，BCR-ABL基因的表达均有抑制作用，但是没有KIT D816V的抑制活性。伊马替尼是其他类型KIT突变(F522C, K5091, V560G, V559G, 和 del419 )的候选药物。因此，美国药监局规定伊马替尼仅用于ASM，而不用于KIT D816突变型和不明突变位点的SM[17]。

其他药物仍在临床实验阶段，如达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼、帕纳替尼等。因有效率低、不良反应大，尚不推荐用于临床[18]。

3.2.2 启动和凋亡靶点 STAT5-PI3K-AKT-mTOR是肥大细胞内常见的信号转导通路，可分别作为靶点，应用抑制剂，用于SM的治疗。PI3K是一种脂酶，是胞内重要的信号分子，突变的KIT活化PI3K，活化的PIK3反过来使AKT磷酸化，进而促进mTOR表达，加速肥大细胞的增殖。KIT还可以通过JAK/STAT[19](非酪氨酸激酶信号转导途径)，促进肥大细胞增殖。然而实验表明AKT抑制剂仅在体外有效，STAT5抑制剂仅在体内高浓度时有效。

mTOR抑制剂：雷帕霉素已被证实，用于KIT D816V突变型的SM，可抑制肥大细胞的增殖，其优点在于半衰期长，安全剂量范围大。缺点是不良反应较多，如：淋巴囊肿、发热、头痛、水肿、高血压等。一般用法为：负荷量6 mg/d，维持剂量2 mg/d，最大给予量不超过40 mg/d[19]。

表观遗传蛋白BRD4也是潜在位点。ASM和MCL患者中高表达BRD4，其抑制剂JQ1可引起剂量依赖性的细胞生长受限和凋亡，该效应可被PKC4112和ATRA(全反式维甲酸)增强[20]。体内是否有效尚需进一步临床实验。

Bim是一类肿瘤抑制基因，可被KIT D816V突变负调节，米哚妥林和硼替佐米可增强Bim表达，米哚妥林、硼替佐米和奥巴克拉(Bcl2家族)可抑制肥大细胞增殖。

MCL-1在肥大细胞中表达有抗凋亡作用，其抑制剂也是一个有前景的靶点。

NF-kB和NFAT均在突变的肥大细胞中高表达。 NF-kB抑制剂IMD-0354 可显著降低MC自然增殖。体外实验表明KIT抑制剂可协同 NFAT 促进细胞凋亡[21]。

3.2.3 单克隆抗体靶向治疗 色瑞替尼已被用于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。可通过诱导MC细胞凋亡，与米哚妥林协同抑制MC的增殖[22]。其药物毒性与剂量成正相关，现仍需进一步实验确定其效果和米哚妥林联合方法。CD52(阿仑单抗)在大鼠体内和体外有效，但没有临床实验。CD33(吉妥单抗)体外有效。CD123(白细胞介素3受体亚族)，相关临床实验正在进行[23]。

3.2.4 细胞减灭术 SM的晚期形式(即ASM，SM-AHN和MCL)，因具有侵袭性临床病程伴器官损害，会缩短患者生存期。除了旨在防止肥大细胞释放介质的治疗外，患者还可能受益于细胞减灭治疗，以减轻肿瘤负荷并改善器官功能[24]。

克拉屈滨对各型SM中均有疗效，可通过减少肥大细胞数量，改善系统性损害症状。治疗剂量是0.14 mg/Kg静注或者皮下维持5天，4～12周后重复一次。主要副作用是白细胞减少和机会性感染[24]。

很长一段时间，IFN-α被认为是晚期SM的一线治疗药物，但是效果不确切，准确的使用剂量和治疗时间尚不明确。已知的不良反应有疲劳、抑郁和血小板减少。一般使用剂量为0.5～10 U，每周3次[25]。早期诊断和治疗尤为关键，晚期SM的预后较差。晚期SM细胞减灭术治疗包括2-氯脱氧新阿甘(克拉屈滨)、IFN-α、传统化疗药物(阿糖胞苷、氟达拉滨)，但临床症状改善不明显，且不良反应较大。

3.2.5 同种异体造血干细胞移植(HSCT) HSCT是SM唯一可能根治的疗法，疗效好，脊髓抑制状态下移植预后更好。但具体治疗过程目前存在较多争议：a、移植前是否进行减瘤或应用克拉屈滨；b、移植后是否应用药物(如米哚妥林)维持治疗；c、是否所有的进展快的侵袭性SM和肥大细胞白血病都能在HSCT中受益。尤其是>60岁和存在并发症的患者，移植相关死亡率相当高[26]。因此，对于许多患者来说，HSCT并非首选。

3.3 肥大细胞增生症中过敏反应的处理[27]MC患者过敏反应发生率相当高(20%～49%)，部分与IgE相关，主要诱发物[28]有膜翅目昆虫，食物和药物。尽管机制尚不清楚，但是奥马珠单抗[26]对顽固性IgE介导的过敏反应效果较好，也可用于缓解对传统治疗效果不佳的症状。其可能的作用机制为通过与血清游离的IgE结合形成复合物，抑制肥大细胞和嗜碱细胞表面与IgE的信息传递，进而降低肥大细胞活性与反应性。但是奥妥珠单抗并不能减少肥大细胞的数量。由于过敏反应常导致低血压甚至休克，因此一些学者建议患者佩戴肾上腺素笔[27]。

综上所述，近两年，肥大细胞增生症的发病机制、分类、诊断标准和治疗取得了重大进展。基于其分子通路的进一步研究，新的治疗方法逐渐应用于临床。然而MC的诊疗仍存在许多问题需进一步研究：如突变对肥大细胞功能的具体作用机制、造血干细胞移植的指征和合适的药物干预方法、治疗药物准确剂量和联合策略等。