徐夏莲， 许佳瑞， 王一梅， 耿雪梅， 陈 欣， 章晓燕， 罗 哲， 王春生， 滕 杰*， 丁小强*

1.复旦大学附属中山医院肾内科，上海肾脏疾病临床医学中心，上海市肾病与透析研究所，上海市肾脏疾病与血液净化重点实验室，上海 200032 2.复旦大学附属中山医院重症医学科,上海 200032 3.复旦大学附属中山医院心外科，上海 200032

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是常见危重病症，普通住院患者AKI发病率为3%～10%，但心脏手术是院内AKI最重要的病因之一，其术后AKI高达30%～60%，病死率高达30%[1-3]，影响患者远期预后[4]。心脏术后AKI发生的危险因素包括年龄、性别、高血压、糖尿病和慢性肾功能不全等。

尿酸是嘌呤代谢的产物。许多哺乳动物肝脏内的过氧化氢体中含有尿酸酶，可以将尿酸分解为易于溶解的尿囊素，从而易于经肾脏排出[5]。适当的血尿酸水平对维持人体内源性抗氧化作用具有重要作用，但血尿酸水平过高对人体有害。尿酸过高不仅会导致痛风、肾结石，且高尿酸血症本身对肾脏和心血管系统有直接的损伤作用，是肾脏疾病和心血管疾病的独立危险因素。我们的前期研究[6]发现血尿酸的升高提示患者AKI发生风险的增加。但目前关于高尿酸血症和心脏术后AKI关系的研究报道较少，且这些报道中研究样本量较小，未纳入肾功能下降对血尿酸的影响。因此，本研究进一步对心脏手术患者术前血尿酸对术后AKI的影响进行深入分析，为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2016年6月1日至2016年12月31日在复旦大学附属中山医院住院并接受心脏手术的患者。 排除标准：年龄<18周岁；接受心脏移植手术；慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)5期[术前eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]或维持性透析患者;术前因任何原因发生过AKI并接受肾脏替代治疗的患者。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 相关定义 按照KDIGO诊断标准，将AKI定义为48 h内血清肌酐(serum creatinine, Scr)绝对值升高≥26.5 μmol/L或较基础值升高≥50%，并按Scr升高或尿量减少程度分级。高尿酸血症定义为血尿酸>360 μmol/L(女性)、>420 μmol/L(男性和绝经后女性)。

1.3 观察指标 收集所有患者的术前一般情况，包括：年龄、性别、术前合并症(高血压、糖尿病)、术前心功能、术前肾功能等。术中情况包括：手术类型、术中体外循环时间、主动脉阻断时间，术后AKI、危重AKI发病率、肾脏替代治疗(renal replacement treatment, RRT)率。近期预后包括：住院时间、住ICU时间、院内死亡率等。比较高尿酸组和正常尿酸组患者术后AKI发病情况以及近期预后。考虑到血尿酸与基础肾功能相关，因此按照术前eGFR是否<60 mL/(min·1.73 m2)进行亚组分析。

2 结 果

2.1 基线资料对比 共纳入1 722例患者，其中AKI组1 111例(53.8%)，非AKI组611例(65.1%)。结果(表1)表明：AKI组男性比例大于非AKI组(65.1%vs53.8%,P<0.001)，合并高血压比例大于非AKI组(40.1%vs34.3%,P=0.018),术前Scr显著高于非AKI组(85.3±26.95vs78.5±20.9,P<0.001)，eGFR显著低于非AKI组(83.5±21.7vs88.6±21.1,P<0.001)，术前尿酸高于非AKI组[(376.3±109.2)vs(345.7±106.9) μmol/L,P<0.001]，高尿酸血症比例显著高于非AKI组(37.6%vs26.7%,P<0.001)，合并蛋白尿比例显著多于非AKI组(6.9%vs4.2%,P=0.017)。AKI组术中体外循环时间、主动脉阻断时间显著长于非AKI组[(114.5±48.3)minvs(92.2±53.3) min,P<0.001; (70.0±44.2) minvs(55.1±26.9) min,P<0.001]。

表1 AKI组与非AKI组患者基线情况比较

BMI：体质指数，NYHA：心功能分级，LVEF：左室射血分数，Scr：血清肌酐，eGFR：估算的肾小球滤过率;aAKI组和非AKI组之间比较

2.2 术前血尿酸水平和术后AKI的相关性 患者总体AKI发病率为35.5%(n=611)。结果(表2)表明：高尿酸组术后AKI发病率显著高于正常尿酸组，危重AKI发病率显著高于正常尿酸组，两组患者的RRT治疗率差异无统计学意义。高尿酸组患者ICU停留天数显著多于正常尿酸组(P<0.05)，住院时间差异无统计学意义，且住院费用显著高于正常尿酸组(P<0.05)。两组患者AKI死亡率和总体死亡率差异无统计学意义(P<0.05)。

表2 正常尿酸组与高尿酸组患者AKI发病率与近期预后比较

AKI：急性肾损伤，RRT：肾脏替代治疗，ICU：重症监护病房;a正常尿酸组和高尿酸组间比较

亚组分析结果(表3)显示，在eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)亚组中，高尿酸组患者AKI发病率显著高于正常尿酸组(40.8%vs31.5%,P=0.001)，ICU留滞时间显著长于正常尿酸组[42(22,72)vs29 (21,67),P=0.001]。在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)亚组中，两组患者AKI发病率差异无统计学意义，高尿酸组患者ICU留滞时间长于正常尿酸组[64(37,98)vs43(22,67),P=0.032]。

表3 eGFR亚组分析AKI发病率与近期预后

eGFR：估算的肾小球滤过率，AKI：急性肾损伤，RRT：肾脏替代治疗，ICU：重症监护病房；a正常尿酸组和高尿酸组间比较

2.3 术前血尿酸水平和术后AKI风险 Logistic多因素回归分析(表4)显示，心脏手术后AKI发病的独立危险因素包括：男性、年龄(每增加1岁)、高血压、糖尿病、NYHA>Ⅱ级、术前eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、高尿酸、主动脉瘤手术、术中体外循环时间(每增加1 h )。

表4 多因素回归分析心脏术后AKI发病危险因素

3 讨 论

心脏手术有其特殊性，会引起肾脏血流灌注的改变，导致缺血/再灌注损伤，增加氧化应激并激发免疫炎症反应，从而发生缺血性AKI。本研究评价了心脏术前血尿酸水平升高对心脏术后AKI的影响，并发现血尿酸水平是心脏术后AKI发生和进展一个独立的预测指标。

尿酸70%经肾脏排泄。从肾小球滤过的尿酸几乎90%～95%在近端肾小管重吸收[7]。血尿酸浓度依赖于肾小球滤过和肾小管重吸收功能。不仅各种肾脏疾病使得肾小球尿酸滤过下降、肾小管尿酸分泌下降或肾小管尿酸重吸收增加均可引起高尿酸血症[8]。考虑到肾小球滤过率下降对血尿酸浓度的影响，本项研究分别讨论eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)两组患者血尿酸升高对AKI发生和预后的影响，由于血尿酸升高与肾功能减退关系密切，eGFR小于60 mL/(min·1.73 m2)组中高尿酸患者与尿酸正常患者相比，AKI甚至危重AKI的发生率差异无统计学意义。

众所周知，慢性肾脏病是AKI发生的独立危险因子。Ishani等[9]研究报道CKD患者AKI发生率显著高于不伴CKD患者。Pannu等[10]发现eGFR小于30 mL/(min·1.73 m2)的患者发生AKI的风险是eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)患者的18倍。高尿酸血症与肾脏疾病关系密切，不仅血尿酸升高被认为是反映肾功能减退的重要指标，且高尿酸血症是CKD进展重要的加重因素。除尿酸结晶沉积导致肾小动脉和肾间质炎症导致肾脏损伤外，尿酸还可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变，导致慢性肾脏病[11]。既往研究发现AKI发病与围手术期多种危险因素密切相关，涉及术前、术中、术后各个时期，其中尤以术前肾功能、心功能状态、血流动力学改变最为重要[3]。因此，血尿酸升高的患者可能已伴有肾脏病或肾功能减退，导致心脏手术后更容易发生AKI。

高尿酸血症患者常合并肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病和动脉粥样硬化等，这些因素协同不仅引起肾脏损害，且是AKI最常见的危险因素。因此，高尿酸血症患者比非高尿酸血症患者更容易发生心脏术后AKI。大量研究提示高尿酸血症是心脏疾病的独立危险因子[12]。Meta分析结果显示，在校正了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟和高胆固醇血症因素后，高尿酸血症患者的冠心病总体发生风险为1.09，高尿酸血症患者冠心病死亡的风险为1.16[13]。血尿酸水平每增加60 μmol/L，冠心病死亡的风险增加12%，女性患者的相关性更为显著。本研究中高尿酸组中冠心病接受冠脉搭桥手术的患者显著多于正常尿酸组。因为AKI是心脏手术术后常见并发症，所以高尿酸血症患者更容易发生心脏疾病，且AKI发生概率显著升高。

AKI发病机制较复杂。尿酸因为某些病理机制可导致AKI，从直接毒性(结晶诱导损伤)[14]到间接损伤(继发于血管收缩、氧化应激、炎症等)。在动物模型和临床研究中，发现尿酸抑制内皮细胞的增殖和迁移，并导致内皮细胞的功能障碍和凋亡。动物研究表明，尿酸可能通过抑制肾脏一氧化氮合酶来减少内皮细胞中一氧化氮的产生[15]和通过刺激肾素-血管紧张素系统，最终引起肾血管收缩[16]。肾血管收缩是AKI进展中常见的致病因素。炎症反应和氧化应激是AKI发生发展的2个重要机制。研究发现尿酸可激活炎症相关转录因子NF-κB信号通路[17]。血尿酸增高还可刺激促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α和单核细胞趋化蛋白1的表达[18]。此外，高血尿酸水平通过激活NADPH氧化酶诱导近端小管细胞的氧化损伤[19]。因此，血尿酸参与AKI发生和进展，并且导致高尿酸血症患者的AKI尤其是危重AKI的发生率升高。

本研究存在以下局限：缺少住院患者的合并用药情况，如降尿酸药物、利尿剂等；未评价高尿酸血症的纠正情况及其对预后的影响；本研究为单中心研究。

综上所述，心脏疾病患者多伴高尿酸血症，高尿酸血症是心脏手术患者术后AKI发生和进展的独立危险因素，密切监测和及时纠正术前血尿酸水平对改善患者预后非常重要。