严 勉，匡楠楠，张鹤营，谢书宇，瞿 伟，潘源虎，袁宗辉

（国家兽药残留基准实验室（HZAU），华中农业大学国家兽药安全评价实验室，武汉430070）

β-内酰胺类抗生素在治疗多种临床致病菌感染中发挥着重要作用，然而细菌耐药性的出现使这类药物失去抗菌活性，甚至是耐酶的碳青霉烯类抗菌药也不断出现耐药菌［1-2］。β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制是细菌产生β-内酰胺酶，该酶能与β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环上的羰基共价结合，使其水解、灭活。目前已知的β-内酰胺酶数量有300余种，根据Bush分类法，β-内酰胺酶以优选底物和抑制剂谱的不同分为4组。Ambler根据各自氨基酸同源性序列将其分为A、B、C、D 4类，其中A、C、D类的活性基团为丝氨酸，B类的活性基团为Zn2＋（表1）。目前临床上应用的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等通过与β-内酰胺酶发生作用，阻断其对β-酰胺环的破坏，有效地对抗了细菌的耐药性，然而β-内酰胺酶的多样化及不利突变使上述三种抑制剂逐渐失去作用。近几年来，基于竞争性抑制剂的设计理念，通过提高抑制剂与酶的亲和力及复合物的稳定性进行活性药物筛选，取得了很大的进展；同时新的酶失活机制报道也为新型抑制剂的设计提供新的思路［3-5］。就近五年来的基于β-内酰胺酶水解机制的β-内酰胺酶抑制剂设计合成及活性研究作一概述，以期为新型化合物的研发提供借鉴。

表1 β-内酰胺酶的分类［6-8］Tab 1 Classification of β -lactamase

1 A、C、D类β-内酰胺酶抑制剂

目前上市或在研药物多为A、C、D类β-内酰胺酶抑制剂，按结构可划分为青霉素和头孢菌素类、青霉烯类、单环类、青霉烷砜类及非β-内酰胺环类等。……