高 维，胡 红

作者单位:北京100853，解放军总医院第一医学中心呼吸科

支气管哮喘(简称哮喘) 以慢性气道炎症为特征，临床上表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和清晨发作、加剧，同时伴有可变的气流受限。哮喘是一种异质性疾病。老年哮喘的定义分为狭义和广义:狭义是指≥65岁新发生的哮喘，不包括65 岁以前发病的哮喘，也称为晚发老年哮喘。广义是指年龄在≥65 岁的所有哮喘患者，包括既往有儿童期哮喘或成年后罹患哮喘，延续发病至老年，也称为早发老年哮喘。衰老可引起呼吸系统结构改变、肺功能下降、气道对刺激的反应阈值降低以及免疫功能减弱，故老年人易患哮喘。老化会使老年哮喘患者产生恐惧、抑郁、认知障碍、社会隔离等，易造成老年哮喘漏诊和误诊。目前全球至少3 亿哮喘患者，中国哮喘患者约3000 万人。目前全球老年哮喘的患病率约为4.5%～12.7%[1]，我国老年哮喘的患病率尚不清楚。与年轻人相比，老年哮喘患者的总体死亡风险增加5 倍以上[2]。目前的全球哮喘防治倡议GINA 指南及我国支气管哮喘基层诊疗指南主要针对成人、青少年及儿童，但不包括老年患者[3-4]。老年哮喘的正确诊断率低，误诊率高，患者往往病情更重，医疗负担更大，死亡率更高，预后更差。本文综述老年哮喘的诊断与治疗，以期提高其确诊率及治疗效果。

1 老年哮喘的诊断及鉴别诊断

1.1 老年哮喘临床表现特点

1.1.1 临床症状不典型，病情重:临床多表现为活动后或夜间发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽，但常缺乏特异性[5]。夜间症状更明显，需与心功能不全相鉴别。老年人由于抑郁、认知障碍等原因，可能会推迟医疗就诊。体检时常为阴性体征，因此胸部听诊无哮鸣音并不能排除哮喘。诱发因素复杂，以呼吸道感染最常见，秋冬寒冷季节多发，冷空气、运动、药物过敏(阿司匹林等非甾体类抗炎药及β-受体阻断剂) 等可诱发哮喘发作，且易发生重症哮喘，甚至出现呼吸衰竭及肺心病。并发症和伴发病较多，主要包括鼻炎/鼻窦炎、胃食道反流症、慢阻肺、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征或其他睡眠疾病、焦虑抑郁状态、骨质疏松、高血压、糖尿病、缺血性心脏病、脑血管病、肿瘤等。

1.1.2 老年哮喘表型的区分:根据发病年龄及病程分为早发型和晚发型老年哮喘[6]。前者为儿童期发病，常有过敏性疾病史和/或家族史(如湿疹，过敏性鼻炎、食物或药物过敏)，气道可逆性较好，诱导痰或病理学显示气道较多嗜酸细胞浸润，但因病程较长，一般病情相对较重，肺功能较差。后者发病年龄≥65 岁，与早发老年哮喘相比，过敏史较少，吸烟者较多，哮喘在夜间发作较多，病情相对较轻，肺功能较好，但随年龄增长肺功能逐渐下降及气道可逆性变差，气道以中性粒细胞和/或嗜酸粒细胞增多为主，常合并有鼻炎/鼻窦炎及抑郁焦虑状态等。其他表型还包括:(1) 与肥胖相关的哮喘；(2) 固定性气流受限型哮喘；(3) 与吸烟相关的哮喘；(4) 哮喘-慢阻肺重叠(ACO)[7]等。这些表型的区分有利于识别其特征性表现，明确发病机制，更有针对性地进行治疗及判断预后。

1.2 老年哮喘辅助检查

1.2.1 肺功能检查:老年哮喘患者更需要进行肺功能检查以客观诊断哮喘。在临床实践中，老年哮喘患者肺功能的检测率及质量较低。然而，超过90%的老年患者在接受训练后，能顺利完成肺功能检测[8]。衰老可使肺功能下降，即使是健康老人，一秒用力呼气容积/用力肺活量的比值 (FEV1/FVC) 也可能＜70%，因此使用吸药后FEV1/FVC＜70%的标准可降低错误率。因6 s 用力呼气容积(FEV6) 易获得，FEV6/FVC 可作为FEV1/FVC 的替代[9]，而5%的正常范围低限也可作为老年患者的参考指标[10]。最大呼气流量(PEF) 在一些配合度差、肌肉力量弱的老年患者中变异率增高，易引起错误判读。如果肺功能检查无气流阻塞，则需进一步行支气管激发试验，然而气道反应性增高在老年人中十分常见，因此该试验对老年患者的准确性会有所下降[10]。

1.2.2 生物标志物:呼出气一氧化氮(FeNO) 与Th2 细胞调节的气道炎症反应呈正相关。FeNO 增高，通常和嗜酸粒细胞性炎症相关，FeNO＞50 ppb可能与吸入型糖皮质激素(ICS) 反应良好相关。与年轻哮喘(18～30 岁) 患者相比，高龄哮喘患者(80 岁以上) 具有更高的FeNO[11]。Columbo 等[12]发现FeNO 并不与老年哮喘的症状、肺功能或急性发作有关。目前认为老年哮喘患者FeNO 的价值与年轻患者相似。老年哮喘多为中性粒细胞性气道炎症，但痰中性粒细胞比例增多也多见于年轻的严重哮喘患者。老年过敏性哮喘患者诱导痰中的嗜酸性粒细胞数量与年轻患者相似，但其功能下降[13]。血清总IgE 及特异性IgE 升高、过敏原检测阳性是过敏性哮喘患者简便易行的检测方法，虽然老年患者血清总IgE 水平总体低于年轻患者，但较非过敏性老年患者高[14]。血IL-8 水平与中性粒细胞性炎症和哮喘严重程度相关，适合作为监测老年哮喘病情的标志物，但并不能准确鉴别哮喘与慢阻肺[15]。

1.3 诊断标准

目前国内外尚无针对老年哮喘的诊断标准，参考《支气管哮喘基层诊疗指南(2018年) 》[4]的诊断标准，同时符合可变的呼吸道症状和体征，及可变的呼气气流受限的客观证据，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽，可诊断为哮喘。因老年哮喘患者临床症状及体征不典型，应注意详细询问病史，并且应重视肺功能及支气管舒张试验等客观检查，此外，过敏原检测阳性、血清特异性IgE 及总IgE 升高、FeNO 升高、外周血及诱导痰嗜酸性粒细胞计数升高等将有助于诊断哮喘及表型分类。

1.4 鉴别诊断

老年哮喘需要与左心功能不全、慢阻肺、上气道阻塞性疾病、胃食管反流、支气管扩张、嗜酸粒细胞肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲霉病等相鉴别，表1 列出了老年哮喘与常见鉴别疾病的特点。

2 老年哮喘的治疗

老年哮喘的治疗目标是控制症状、预防未来发作的风险，维持正常的活动水平，并尽可能减少肺功能不可逆损害和药物相关不良反应。

2.1 药物治疗

2.1.1 糖皮质激素:ICS 仍是首选的一线治疗药物，2019 GINA 不仅继续支持ICS 作为各级哮喘控制的基本用药，还将低剂量ICS＋福莫特罗列入首选的缓解用药中。然而其副作用在老年患者中更为常见，尤其当使用高剂量ICS 时，药物局部蓄积引起发声障碍、口腔念珠菌感染的风险高[16]，因此应注意在控制病情的基础上尽量应用低剂量ICS。口服糖皮质激素多用于哮喘急性加重或重症哮喘，可导致老年骨质疏松，白内障、青光眼、血糖控制不佳、带状疱疹等。

表1 老年哮喘与其他疾病的鉴别要点Table 1 Identification of asthma in the elderly and other diseases

2.1.2 β2受体激动剂:短效β2受体激动剂是缓解轻中度哮喘急性症状的首选药物，然而大剂量可引起心动过速和快速性心律失常、骨骼肌震颤和低钾血症等。研究发现单独接受长效β2受体激动剂(LABA) 治疗的患者呼吸相关死亡风险增加[17-18]，因此不建议单独使用，目前支持LABA 与ICS 联合是安全有效的。

2.1.3 抗胆碱能药物:长效胆碱能受体阻断剂(LAMA) 作为附加药物，可使一些ICS/LABA 效果不明显的患者获益[19]。一些研究还发现LAMA＋ICS 效果优于ICS 剂量加倍，且不劣于ICS ＋LABA[20-21]。在ICS＋LABA 基础上增加LAMA 可明显改善老年患者肺功能，对哮喘-慢阻肺重叠患者尤为适用[22]。闭角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈部梗阻的患者需谨慎选择。

2.1.4 白三烯拮抗剂(LTRA):抗炎治疗的二线选择或附加药物，老年人耐受性好、安全性高，但肺功能及症状的改善不如青少年及成人明显[16]，老年哮喘患者添加孟鲁司特比单用低剂量ICS 更能减少哮喘急性发作[23]。

2.1.5 茶碱:常见不良反应恶心、呕吐、心率增快、心律失常等，应密切监测血液的茶碱浓度。在需要同服多种药物的老年患者中，毒副作用更易发生。

2.1.6 靶向药物:包括抗IgE 单克隆抗体和抗IL-5单克隆抗体等。抗IgE 单克隆抗体适用于中-重度过敏性哮喘，可显著改善未控制过敏性老年哮喘患者的肺功能，降低急性发作率和住院率[24-25]。抗IL-5 单克隆抗体主要针对中重度嗜酸粒细胞型哮喘患者，然而这些药物价格昂贵，且缺乏老年哮喘的疗效和安全性数据资料。

2.2 其他治疗

2.2.1 一般治疗:环境控制包括脱离及避免接触过敏原、戒烟及避免香烟暴露，避免使用可能引发哮喘或导致哮喘加重的非甾体类抗炎药如阿司匹林等，体育锻炼，健康饮食。

2.2.2 抗原免疫治疗:当前唯一针对IgE 介导的过敏反应机制的治疗方法，适用于变应原明确，且在严格的环境控制和规范药物治疗后仍控制不良的过敏性哮喘患者，但不推荐用于中、重度持续性或未控制的哮喘[26]。儿童患者效果优于成人。因其疗程较长，老年哮喘患者需要慎重选择。

2.2.3 支气管热成型术:利用射频消融的原理，消融气道平滑肌从而治疗哮喘的新技术。2010年美国食品药品监督管理局(FDA) 批准将支气管热成形术用于治疗18 岁以上、应用足量吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂后仍无法有效控制症状的重度哮喘患者。我国于2014年也正式批准将该技术应用于临床。目前老年哮喘患者临床数据较少，仍需要大规模、多中心、双盲的临床试验研究来验证其长期有效性与安全性。

2.3 并发症的治疗

应重视老年患者并发症并积极治疗，包括胃食管反流病、上呼吸道疾病(过敏性和非过敏性鼻炎) 的治疗，以及肥胖患者减重等，均有利于哮喘的控制[27]。

3 老年哮喘的管理

老年哮喘应依据“评估—治疗—监测” 这一管理策略持续不断的调整治疗[10]。病情评估要兼顾症状控制和未来风险。由于老年哮喘患者罹患多种疾病，因此应采用多学科干预对患者进行多维评估[10]。

4 总结

老年哮喘患者是不容忽视的特殊群体，目前存在临床重视不足、诊断率低、治疗不及时、循证医学证据匮乏等问题，其诊断及治疗仍面临诸多挑战。建议今后老年哮喘的研究方向:(1) 细化临床表型分类，研究其发生机制；(2) 寻找特异性生物标志物，明确诊断标准；(3) 评估老年哮喘患者的药物治疗效果及与年轻患者间的疗效差异；(4) 研究老年哮喘患者的药物遗传学靶点；(5) 为老年哮喘患者研发更简单、安全的给药系统。