APP下载

要氏综合征临床和基因型特点及与其他NOD2相关疾病比较

2019-08-15静,吴迪,焦洋,李骥,沈

关键词:关节痛外显子皮疹

陈 静,吴 迪,焦 洋,李 骥,沈 敏

作者单位:100730 北京,中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科风湿免疫病学教育部重点实验室(陈静、吴迪、沈敏,陈静现工作单位:404000 重庆,重庆三峡中心医院风湿免疫科),普通内科(焦洋),消化内科(李骥)

自身炎症性疾病 (systemic autoinflammatory diseases,SAIDs) 是在2000年左右被定义的一组罕见疾病,由于基因突变使编码蛋白发生改变,导致固有免疫失调而引起全身性炎性反应[1]。SAIDs多数具有遗传背景,临床常表现为反复发作性全身炎症,如周期性发热、皮疹、浆膜炎和关节炎等,伴急性期反应物升高;而患者在发作间期一切如常,急性期反应物也完全正常。核苷酸寡聚化 结 构 域 ( nucleotide-binding oligomerization domain,NOD) 2 相关疾病是一组与NOD2 基因变异相关的SAIDs[2],包括要氏综合征 (Yao syndrome,YAOS)、Blau 综 合 征 (Blau syndrome,BS) 和克罗恩病 (Crohn's disease,CD)[2-3],其中BS 是单基因SAIDs,而YAOS 和CD 则是多基因多因素SAIDs。这三种疾病虽然都与NOD2 基因变异相关,临床表型却存在差异,基因变异位点也有不同[2]。对三种NOD2 相关疾病的鉴别诊断有助于为患者选择适宜的治疗方案。本研究对中国汉族人YAOS 的临床特点和基因型进行总结,并与其他两种NOD2 相关疾病进行分析和比较,以提高临床医生对这组疾病的认识,减少漏诊和延误诊断。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2015年8月至2018年11月,北京协和医院风湿免疫科成人(年龄≥16 岁) SAIDs 中心确诊6例YAOS 和5 例BS,并按比例在同期北京协和医院住院患者中(年龄≥16 岁) 随机抽取CD 20 例。

1.2 诊断标准

1.2.1 YAOS 诊断主要标准:(1) 两次及以上自限性、周期性发作;(2) 反复发热和/或皮炎;次要标准:(1) 寡关节或多关节关节炎/痛,或肢体远端肿胀;(2) 腹痛和/或腹泻;(3) 口干眼干;(4) 心包炎和/或胸膜炎;结合NOD2 基因变异(IVS8+158 和/或R702W,或其他罕见变异),并除外高滴度抗核抗体、炎性肠病、结节病、干燥综合征和其他单基因SAIDs (BS 和家族性地中海热等),诊断需符合2 项主要标准及至少1 项次要标准,并具有上述基因变异,且符合上述排除标准[4-5]。

1.2.2 BS:尚无明确的诊断标准,目前公认的是结合患者的临床表现(眼、关节、皮肤三联征),以及基因检测发现NOD2 突变,则可诊断[6]。

1.2.3 CD:诊断依据2012年中国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[7]。

1.3 研究方法

收集所有入组患者的临床资料,包括年龄、性别、起病年龄、家族史、主要临床表现和辅助检查。并对所有YAOS 和BS 患者进行包含SAIDs 致病基因在内的全基因外显子二代测序以及NOD2 基因内含子IVS8+158 检测。总结YAOS 临床特点及基因型特点,并与对照组BS 和CD 进行比较和分析。因CD 组患者是回顾性总结,故未能完善基因检测,CD 组患者的基因型参考国外文献报道的欧洲CD 人群[2,8]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 处理。数据采用±s或M(范围) 描述,计量资料比较采用秩和检验,计数资料比较采用方差分析及卡方检验,以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

6 例YAOS 均为汉族,平均年龄(33±15) 岁,男女比例为1 ∶5,平均起病年龄(28±19) 岁,起病至确诊中位数时间8年(1~30年)。均无SAIDs家族史。

对照组5 例BS 均为汉族,平均年龄(22±14)岁,男女比例为2 ∶3,平均起病年龄(4±3.5)岁,延迟诊断时间(19±11)年,3 例(60%) 患者有BS 家族史。

对照组20 例CD 均为汉族,平均年龄(33±32)岁,男女比例为15 ∶5,平均起病年龄(37±28)岁,延迟诊断时间(9±8)年,无CD 家族史。

2.2 YAOS 患者的临床特点和基因型

YAOS 的主要临床表现包括发热 (6 例,100%)、关节炎/痛(4 例,66.7%)、消化道症状(3 例,50%)、下肢浮肿(3 例,50%)、皮疹(2例,33.3%)、口干眼干(1 例,16.7%) 以及浆膜炎(1 例,16.7%) (表1)。所有患者均有周期性发热,多为高热(最高39~41 ℃),发热持续时间为数天,最长不超过2 周,发热间隔时间为数周至数月。约1/3 的YAOS 患者出现皮疹,表现为红斑或丘疹,分布在四肢多见(图1A)。YAOS 患者的关节痛/炎多累及下肢关节,均为寡关节或单关节受累,无关节畸形和骨骼侵蚀。下肢浮肿表现为对称性或不对称性踝周肿胀,可伴足部肿胀(图1B)。YAOS 消化道表现多样,腹痛部位和性质不固定,程度轻重不一,可伴腹泻或恶心呕吐。其中1 例患者行内镜检查及肠黏膜活检病理,提示非特异慢性炎症。6 例患者共检测出5 种NOD2 基因变异:Q902K 和R471C 各2 例,Y514H、K818Q和R541P 各1 例。除1 例患者为复合杂合突变,其余5 例均为杂合突变。

表1 6 例YAOS 患者的临床特点和基因型Table 1 Clinical manifestations and genotypes of 6 patients with YAOS

图1 要氏综合征和Blau 综合征患者的典型体征Fig 1 Typical signs of patients with Yao syndrome or Blau syndrome

2.3 三种NOD2 相关疾病临床特点和基因变异比较

三种NOD2 相关疾病在性别比例、起病年龄、AUIDs 家族史方面存在差异(P<0.05)。YAOS 女性多见,CD 男性多见。BS 多于幼年起病,而YAOS 和CD 常常成年后起病。YAOS 和CD 都是散发病例,而BS 多有家族史(3/5,60%) (表2)。

三种NOD2 相关疾病发热的发生率无显著性差异,而皮疹、关节痛/炎、消化道症状、眼炎和下肢浮肿的发生率存在差异(P<0.05)。皮疹是BS的三联征之一,在三种NOD2 相关疾病中最常见,表现为四肢丘疹 (3 例,60%) 或结节红斑 (1例,20%),鱼鳞病样皮疹(1 例,20%) 是BS 特殊体征(图1D)。本组CD 无皮疹表现。所有BS患者均出现多关节炎,上下肢关节、大小关节均有受累,其中3 例(60%) 出现特殊体征——指挛缩(图1C)。而CD 患者的关节痛/炎少见 (3 例,15%)。葡萄膜炎是BS 三联征的第3 项表现,在本研究中发生率80% (4 例),致盲率高 (2/4,50%),CD 仅有1 例(5%) 患者出现葡萄膜炎,且症状为一过性;而YAOS 虽有1 例眼干,但并无葡萄膜炎改变。三种NOD2 相关疾病中,CD的消化道症状发生率最高(100%),以腹痛、腹泻、肛周病变、血便为最常见表现,内镜下表现为纵行溃疡、非连续性病变和鹅卵石样改变,病理表现为非干酪样肉芽肿、裂隙溃疡、隐窝脓肿、深达肠壁的全层炎症。YAOS 虽然也有50%(3 例) 患者出现消化道症状,但是镜下和病理改变均无特异性。

表2 三种NOD2 相关疾病患者的临床特点和基因型比较Table 2 Comparison of clinical features and genotypes among three NOD2 associated diseases

比较三种NOD2 相关疾病的五大常见临床表现(发热、皮疹、关节痛/炎、消化道症状、眼炎)发生率从高至低,YAOS 为发热(40%)、关节痛/炎(27%)、消化道症状 (20%)、皮疹 (13%)和眼炎 (0%),BS 为关节痛/炎 (31%)、眼炎(25%)、皮疹(25%)、发热(13%) 和消化道症状(6%),而CD 依次为消化道症状(53%)、发热(39%)、关节痛/炎(4%)、眼炎(4%) 及皮疹(0%)。本研究中YAOS 患者NOD2 基因变异位点分别位于外显子7 (Q902K) 和外显子4 (R471C,Y514H,R541P,K818Q),未检测到IVS8+158。BS 患者NOD2 基因变异位点均位于外显子4(R334W,R334Q,R311W)。

3 讨论

NOD2 基因位于染色体16q12-21,由12 个外显子组成[2]。NOD2 基因从N 端到C 端一共有三部分结构域,位于N 端的是半胱氨酸天冬酶募集结构域(caspase recruitment domains,CARD),位于C 端的是亮氨酸重复序列 (leucine-rich repeats,LRRs),位于CARD 和LRRs 之间的是核苷酸结合与寡聚结构域(nucleotide binding and oligomerization domain,NBD) (图2)[5]。NOD2 是一种细胞质受体分子,主要存在于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及小肠内皮细胞,参与感受微生物细胞壁成分并调控炎症过程[9]。NOD2 与多种疾病的相关性已经得到了广泛的研究[10],例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、白塞病等,但目前认为与NOD2 相关的疾病仅包括CD、BS 和YAOS。

图2 NOD2 基因示意图Fig 2 Schematic representation of the NOD2 gene

YAOS 是一种新近认识的全身性自身炎症性疾病[4-5,11],与NOD2 基因变异相关。本研究与国外成人SAIDs 中心的研究均发现,YAOS 成年起病,女性多见,表现为周期性发热、皮炎、关节痛/炎、非特异的消化道症状、下肢浮肿及浆膜炎[5,11]。每次发热持续数日,间隔数周至数月。皮疹以红斑丘疹多见,国外文献报道皮疹主要发生在躯干[5,11],而本组2 例患者均发生在四肢。关节痛/炎多发生在下肢数个中大关节,合并下肢远端肿胀常见。国外文献报道YAOS 常出现口干眼干症状[5,11],本组1 例患者有口干症状。本研究中的YAOS 患者包含了笔者2018年英文报道的病例系列[12],这是第一次关于中国汉族人YAOS 的报道,也是亚洲人群的第一次报道,说明YAOS 可以见于除白种人之外的其他人群。

由于都是与NOD2 相关的疾病,并且都有关节、皮肤、眼部受累,所以YAOS 容易与另一种NOD2 相关性疾病BS 混淆。BS 的主要特点是非干酪样坏死性肉芽肿炎性反应,出现关节炎、皮炎和葡萄膜炎三联征[6,13]。BS 常常幼年发病,有家族史。显著腱鞘炎致沼泽样外观的对称性多关节炎最具特征,指挛缩是其特殊体征。眼受累特征性表现为中间葡萄膜炎或全葡萄膜炎。大约90%患者可出现典型的鱼鳞病皮疹。YAOS 与BS 比较,均为成年后发病,散发病例,皮疹多为红斑,关节症状更轻微,未见葡萄膜炎。BS 患者的NOD2 基因变异位于NBD 区域的外显子3 和4,而YAOS 多位于NBD 和LRRs 之间的区域,国外报道常见IVS8+158[5],本组患者常见位于外显子7 和4。

YAOS 和另一种NOD2 相关疾病CD 均有较高的消化道症状发生率,因此临床需要进行鉴别。YAOS 患者周期性发热和关节症状发生率较CD 更高。文献报道CD 的皮疹发生率较低[14],主要表现为结节红斑或坏疽性脓皮病,本组CD 患者无一例出现皮疹,而YAOS 患者有1/3 出现皮肤红斑。少部分CD 患者可以有葡萄膜炎,而YAOS 仅有干眼症表现。YAOS 患者可能出现腹痛/腹泻症状,但通常不严重,且无便血症状,内镜和病理仅表现为非特异性炎症。CD 患者消化道表现突出,主要有腹痛、腹泻、可有便血,并常出现瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变等并发症。内镜下可见纵行溃疡、非连续性病变和卵石样外观,病理特点为非干酪样肉芽肿、裂隙溃疡、隐窝脓肿、深达肠壁的全层炎症。NOD2 基因变异作为CD 的易感基因,在欧洲人群CD 患者[2,8]多位于LRRs区域的外显子11 (1007fs) 和外显子8 (G908R),部分位于NBD 区域外显子4 (R702W),与YAOS不同,后者多位于NBD 和LRRs 之间区域。目前中国人NOD2 基因变异与CD 的相关性尚不明确,文献报道浙江地区CD 人群与NOD2 易感基因无关[15];另一项纳入48 例中国人CD 患者的研究则发现,虽未检出欧洲人常见的三种NOD2 基因变异(1007fs,G908R,R702W),但NOD2 基因P268S(外显子4) 突变率却明显高于健康对照[16]。

综上所述,YAOS 是一种成年发病的与NOD2基因相关的SAID。YAOS 与其余两种NOD2 相关性疾病BS 和CD 相比,临床表现和基因变异位点存在差异。今后尚需纳入更多的研究对象,期望更深入地研究中国人YAOS 的临床表型与基因型关系,以及与其他两种NOD2 相关疾病BS 和CD 的差异。

猜你喜欢

关节痛外显子皮疹
外显子跳跃模式中组蛋白修饰的组合模式分析
不同EGFR 敏感突变类型晚期NSCLC 埃克替尼单药/联合化疗的疗效对比研究
关节痛型狼疮与类风湿关节炎实验室指标鉴别
白介素1 在炎症性关节痛中的表达及临床意义*
外显子组测序助力产前诊断胎儿骨骼发育不良
泡澡刮痧防治秋季关节痛
骨关节痛
人类组成型和可变外显子的密码子偏性及聚类分析
以肛周扁平湿疣为皮肤表现的二期梅毒一例
A Doctor’s Visit