林子义 熊卫萍 谢 波 曹芳芳 陈安清 宣建伟

（1上海盛特尼医药科技有限公司 上海 200032；2广东省人民医院广东省心血管病研究所 广州 510080；3上海交通大学医学院附属仁济医院 上海 200127；4中国医学科学院阜外医院 北京 100037；5上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海 200025；6中山大学医药经济研究所 广州 510006）

1 研究背景

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)是暂时取代人体的心、肺功能，维持全身重要组织器官的血液供应和气体交换的一项生命支持技术，主要用于瓣膜置换术和冠状动脉旁路移植手术[1]。CPB心脏手术后，可能发生的全身性炎症反应（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）如果得不到及时有效控制，最终可能发生心肺脑损伤、消化道反应和急性肾功能衰竭等严重并发症[2]。

目前，糖皮质激素、丝氨酸蛋白酶抑制剂、抑肽酶、补体抑制剂和抗氧化剂等是治疗CPB导致的炎症反应的常规药物[3]。而乌司他丁作为一种广谱水解酶抑制剂，可通过减少促炎症介质的释放，减轻炎症反应。

现已有多项研究表明，在CPB心脏手术围手术期使用乌司他丁对多脏器具有保护作用。首先，研究显示乌司他丁组患者的肺泡-动脉氧分压差（A-aDO2）明显低于对照组[4-6]，显示了乌司他丁对肺部的保护作用。其次，研究显示乌司他丁组心肌肌钙蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）的升高幅度显著低于对照组[7-10]，提示乌司他丁对心脏具有保护作用。此外，伍长学[10]等的研究发现，术后乌司他丁组的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）活性显著低于对照组，显示了对肾脏的保护作用。除此以外，乌司他丁对中枢神经系统、肝脏和胃肠也有不同程度的保护作用[11-15]。因此，《Stanford A 型主动脉夹层外科手术麻醉中国专家临床路径管理共识》将乌司他丁作为Stanford A型主动脉夹层外科手术麻醉前准备的抗炎症反应急救推荐药品[16]。

近年来，国家为了有效控制医疗保健总费用采取了一系列措施，其中控制药占比是一个重要评估指标,但也存在指标过于简单的弊端[17]。因此，建议使用经济学方法评估医疗保健服务，评估角度逐渐由价格导向转为更全面的价值导向。

目前乌司他丁在CPB心外科围手术期的使用仍缺少完整的药物经济学评价，本研究构建短期决策树联合长期马尔可夫模型，模拟患者术后的临床转归，对乌司他丁进行成本效用分析，给决策者提供更多支持其合理使用的证据。

2 方法

2.1 经济学评估角度

本研究从中国医疗保健支付方角度出发，模拟患者在围手术期使用乌司他丁对比不使用的预后及临床转归过程，对比两组的总成本和总效用。

2.2 模型结构和主要假设

由于本研究中所模拟的目标人群为CPB心外科手术患者，其预后和转归存在短期（术后30天）和长期（术后5年）两个阶段，因此，本研究使用短期决策树联合长期马尔可夫模型进行成本效用分析。

短期决策树模型模拟患者术后30天内的状态。根据文献和临床专家访谈，模型最终纳入了心梗、创口感染、大出血、呼吸衰竭和急性肾损伤5种术后可能出现的并发症，以及术后30天内死亡。同时将患者围术期重症加强护理病房（Intensive Care Unit，ICU）、呼吸机以及住院等医疗资源使用纳入计算。

长期模型中，现已证实乌司他丁能够显著降低cTnI浓度[7-9,18,19]，而cTnI作为心肌损伤的单一生物标志物，被证明对长期死亡风险有预测能力[20-23]。本模型使用一项多元logistic回归分析[21]的结果，将患者术后24小时cTnI水平与患者术后30天、1年、3年的死亡率的关系带入长期马尔可夫模型中。根据两组患者术后24小时不同的cTnI水平，计算不同的死亡率，分别以天为周期模拟患者的长期生存或死亡。将短期和长期模型相结合，完整模型结构如图1所示。

图1 短期决策树-长期马尔可夫模型结构示意图

2.3 模型参数

2.3.1 疗效数据

短期模型中，早期并发症发生率、ICU使用时长、拔管时间和住院时长来源于已发表的meta分析、RCT研究和观察性研究（见表1）。对照组术后30天死亡率来源于一项大型真实世界研究CORONARY（The CABG Off or On Pump Revascularization Study）中CPB组的术后30天死亡率[24]，再根据meta分析中cTnI均值差[19]，以及24小时cTnI水平与术后死亡率的关系[21]，计算乌司他丁组术后30天死亡率。

长期马尔可夫模型考虑患者术后31天至5年的死亡率。假设患者术后31天至5年的时间-生存曲线符合韦伯（weibull）分布，即从第30天起，生存的人数占比y与时间x（天）之间满足如下关系：

其中λ和k分别为韦伯分布的尺度参数和形状参数。对于对照组和乌司他丁组，分别使用其术后30天、1年和5年的死亡率，求得各自的尺度参数和形状参数，即可模拟出两组患者术后31天至5年随时间变化的死亡率。对照组术后30天、1年和5年的死亡率来源于CORONARY研究[24-26]，乌司他丁组术后30天、1年和5年的死亡率根据24小时cTnI降低值[19]，以及24小时cTnI水平与术后死亡率的关系[21]算得，其中假设5年死亡率的比值比（odds ratio,OR）等于3年死亡率的OR（见表1）。对照组和乌司他丁组的韦伯分布拟合结果如表2所示。

2.3.2 成本数据

短期模型中考虑乌司他丁的用药成本，并发症的处理成本，ICU、呼吸机使用成本，住院成本以及术后30天内死亡的抢救成本；长期模型中考虑患者在30天后5年内死亡产生的成本（见表3）。

乌司他丁的药价来源于中国30个省级行政区（除湖南省、台湾省和两个特别行政区）的中标均价，乌司他丁的使用剂量采用相关RCT[19]中成年患者的平均使用剂量，约90万单位。其他成本数据通过对北京、上海和广州的4名资深临床专家面对面深度访谈获取，并使用bootstrapping法估计均值及分布：对临床专家估算的结果进行有放回的重复抽样，产生等样本量的重复抽样样本，记录样本均值，重复以上过程3000次，产生3000个数据点构成的经验分布（empirical distribution），用于敏感性分析（见表3）。

2.3.3 效用数据

本研究通过患者从CPB手术结束到出院后5年期间的健康效用值计算乌司他丁组和对照组术后5年内获得的质量调整生命年(quality adjusted life year, QALY)，而不同状态下的健康效用值则均从文献中获得（见表3）。患者发生早期并发症后，效用值降低相应数值，持续时间等于并发症痊愈所需时间。

2.4 敏感性分析

单因素敏感性分析中，使模型内所有参数在95%置信区间的上下限做变动，评估参数对结果的影响。同时，使用蒙特卡罗模拟3000次，使所有参数服从各自分布，同时随机浮动，进行概率敏感性分析，综合分析参数不确定性，评估模型的稳定性。参数的分布及95%置信区间如表1、表3所示。

表1 模型中所需要的疗效指标

3 结果

3.1 成本效用分析结果

分析结果如表4所示，CPB心外科手术后五年内乌司他丁组患者医疗直接总成本与对照组对比减少了7992.17元，总生命年增加0.0029年，获得的总QALY增加了0.0024个。若以3倍中国2017年人均GDP（178,980元）作为对1个QALY的意愿支付阈值，计算乌司他丁组相对于对照组的净效益为8417.04元。

3.2 敏感性分析

单因素敏感性分析得到的乌司他丁组与对照组对比净收益风暴图如图2，其中风暴图的横轴为净收益。分析结果显示，对净收益值变化影响最明显的前2个因素依次是：对照组住院时间和乌司他丁组住院时间。

概率敏感性分析结果如图3，乌司他丁组具有成本效用的概率是72.0%；图4的成本效用可接受曲线表明，即使意愿支付阈值大范围变动，乌司他丁均能保持较大概率，具有成本效果。

4 讨论

在卫生统计年鉴统计的平均住院医药费用的30种疾病中，行冠状动脉搭桥的心肌梗塞人均住院费用最高（61051.0元）[35]；类似的心外科手术由于其复杂程度，往往成本高，恢复时间长，给患者和社会带来沉重负担。药物经济学致力于使用经济学工具解决卫生领域的资源配置问题，以减轻患者和社会负担。目前中国还没有针对CPB心外科手术的药物经济学研究，本研究初步探索了在围手术期使用乌司他丁的经济性，为决策者提供证据。通过模型测算，CPB心外科手术围手术期使用乌司他丁，相对于不使用，在短期内减少并发症，减少ICU等医疗资源使用，提高生命质量，降低医疗成本；同时，降低长期死亡率，使患者获得更多QALY。5年的结果显示，使用乌司他丁减少了7992.17元直接医疗成本，且给患者多带来0.0024个QALY，具有良好的经济效益。该结果与乌司他丁在肝切手术中应用的结果类似[36]，均为既减少总成本又增加QALY，在不同手术中印证了乌司他丁良好的经济性。

表3 模型中所需要的成本效用数据

表2 对照组和乌司他丁组的韦伯分布拟合结果

表4 乌司他丁的成本效用分析结果

本研究短期部分，早期并发症发生率来源于一系列单中心、样本量较小的随机对照试验[23,31-36]，可能存在不确定性。本研究对这些参数进行了敏感性分析，令对照组并发症发生率和乌司他丁组与对照组的OR分别服从beta和lognormal分布。由于目前样本量较小，其分布较离散，有着较宽的置信区间和较大的波动范围，通过敏感性分析就能观察出该不确定性对结果稳定性的影响。未来有临床研究发表后，样本量增加又能使本模型中相应参数的分布趋于收敛，减少不确定性，使结果的信度进一步提升。

本研究模型还通过24小时cTnI水平的不同，预测患者术后至多5年的死亡率。这样运算基于两点：第一，有充分证据证明乌司他丁能显著降低24小时cTnI水平；第二，24小时cTnI水平预测至多5年死亡率的证据充分。第一点在众多临床研究[7-9,18]以及meta分析[19]中均已被证明，未来更多临床研究更新至meta分析后可更新本模型中的参数。第二点从病理角度，cTnI是心肌损伤的特异性标志物，术后其血清中含量升高必然存在心肌损伤，进一步反应出心脏手术中可能的心肌保护不足、再灌注损伤等[37,38]；从临床数据角度，多项研究确定了心脏手术后cTnI水平峰值或24小时水平对近远期结局的良好的预测能力[20-23]。本模型使用的是多元logistic回归研究[21]，纳入了1365名患者的长期死亡率数据，处理了其他混杂因素的影响，得出24小时cTnI水平对术后30天、1年和3年的死亡率，具有显著的预测能力（p值分别为0.002，0.006和0.04）。综上，模型长期部分使用24小时cTnI水平进行预测的证据充分。

图2 与对照组对比净收益风暴图

图3 增量成本效用散点图

图4 成本效用可接受曲线

本研究最主要的局限性是，早期并发症的痊愈时间和医疗成本均来源于临床专家访谈。由于已发表的心脏手术相关成本数据十分有限，临床专家的意见为目前可获得的最佳证据，本研究作者在进行访谈时，设计了多种临床情景，向临床专家提问不同情景下治疗或护理方案，再对这些方案所需的医疗资源进行估计，最后结合医院收费标准进行成本估算；并发症痊愈时间采用类似方法。访谈专家分布于北京、上海和广州的三甲医院，而中国大部分CPB心外科手术在这些大城市大医院进行，受访专家的意见具有一定代表性。为了评估临床专家估计的不确定性，访谈后对估计结果进行bootstrapping自抽样，产生其经验分布和95%置信区间进行敏感性分析，纵然临床专家估计的参数均具有较宽的置信区间，结果显示模型具有不错的稳定性，尤其是概率敏感性中，乌司他丁具有经济性的概率保持在70%以上（见图4）。

除此以外，本研究由于缺乏多个并发症同时发生的风险、效用及处理成本等数据，在模型中未考虑共患并发症，简化了模型结构。该假设可能与现实不符，需要更多临床证据和进一步模型模拟探索。

综上，本研究虽存在一定局限性，但作为第一项针对CPB心外科手术的药物经济学模型研究，为决策者提供了稳定且可信的证据，建议决策者基于乌司他丁的经济学证据支持其合理使用。

5 结论

CPB心外科手术围手术期使用乌司他丁能够提高患者的QALY，并减少直接医疗成本，具有良好的长期药物经济学价值。在保障患者健康权益的同时，也减轻了患者经济负担，提高了医保基金使用效率。■