陶军秀，李晓东*，高小莲，梁海莉，吴辉坤，肖明中，何堂清，任朦，鄢灯莹，余曼琪

本研究意义：

本研究选取参与临床研究的慢性乙型肝炎（CHB）患者，研究意义为：（1）参与临床研究患者在研究者的监督、督促下，服药依从性相对真实，可以了解治疗48周后患者的真实生存质量（QOL）；（2）在每个访视点，研究者均采取面对面访谈，了解患者的心理状态及对疾病知识的认知，为患者提供针对性健康教育，为改善参与临床研究的CHB患者的QOL提供临床依据；（3）多研究中心的患者更能代表CHB患者目前的QOL现状。

生存质量（quality of life，QOL）是顺应医学模式向“生物-心理-社会”医学模式转变而产生的一种新的健康指标，是个体在生理、心理和社交方面的主观感觉和满意程度［1］。我国慢性乙型肝炎（CHB）患者QOL普遍偏低［2-3］，且越来越受到临床医务人员的关注。为落实《中华人民共和国国民经济和社会发展第十一个五年规划纲要》［4］提出的“保护和发展中医药，加强中医临床研究基地和中医医院建设”的战略任务，国家中医药管理局确定湖北省中医院为肝病重点研究基地〔国中医药发（2008）23号〕，本院制定并实施了国家中医临床研究基地（湖北）重点病种“补肾祛邪法治疗慢性乙型肝炎的临床研究”项目，对参与该项目的CHB患者采用抗病毒治疗48周后，分析其QOL变化，了解CHB患者QOL现状及影响因素，为制定提高CHB患者QOL的干预措施提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用时间阶段连续病例整群抽样方法，选取2012年6月—2016年8月参加国家中医临床研究基地（湖北）重点病种“补肾祛邪法治疗慢性乙型肝炎的临床研究”项目的13个研究中心〔华东地区（山东中医药大学附属医院、厦门中医院）、华南地区（广西中医药大学第一附属医院、广东省中医院、深圳市中医院）、华北地区（北京佑安医院、中国人民解放军302医院、北京地坛医院、北京中医药大学东直门医院）、华中地区（湖北省中医院、武汉市医疗救治中心、河南中医药大学第一附属医院）、西北地区（陕西省中医医院）〕的CHB患者611例，本研究通过湖北省中医院伦理委员会审查（批件号：Z20020129），受试者均采用编号与姓名缩写代替姓名，均对本研究知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［5］中的CHB诊断标准，乙型肝炎病毒表面抗原（HBeAg）阴性；（2）近6个月内未行抗病毒治疗；（3）年龄18～65岁；（4）丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥2×参考范围上限（ULN）或1×ULN≤ALT＜2×ULN，肝组织学活动指数（HAI）≥4分或肝脏炎性坏死程度≥2级，乙型肝炎病毒（HBV）DNA≥2 000 U/ml；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）除CHB外的其他类型病毒性肝炎；（2）乙醇、药物等所致的肝炎，自身免疫性肝炎；（3）严重的肝脏（重型肝炎、肝硬化、重度肝炎、肝功能衰竭、肝癌）、脑血管、心脏、肺部、肾脏、内分泌系统、造血系统原发性疾病；（4）精神疾病；（5）妊娠期、哺乳期。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法 患者均采用抗病毒治疗，空腹口服恩替卡韦（ETV）（苏州东瑞制药有限公司，生产批号：国药准字H20100129）0.5 mg/d，共治疗48周。

1.3.2 调查工具 （1）入组时由研究者面对面访谈收集一般资料，包括性别、年龄、民族、婚姻状况、个人嗜好（饮酒、吸烟）、家族史、合并症、病程、依从性、地区等。（2）中医症候量表：依照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］自行设计，经肝脏疾病专家论证后修订而成，该量表主要评判患者疾病严重程度，包括50个条目（女性57个条目），每个条目包括4个选项，症状从无到逐渐加重，依次计为0～3分，各条目得分总和计为中医症候量表得分（未进行标准化），得分越高表示疾病越严重。（3）慢性肝病问卷（Chronic Liver Disease Questionnaire，CLDQ）［7］：该量表是用于评估肝脏疾病患者QOL的特异性量表，包括29个条目，6个维度〔腹部症状（条目1、5、17）、乏力（条目2、4、8、11、13）、全身症状（条目3、6、21、23、27）、活动（条目7、9、14）、情感功能（条目10、12、15、16、19、20、24、26）、焦虑（条目 18、22、25、28、29）〕，每个条目包括7个选项，从“总是如此”到“从来没有”，依次计为1～7分，各维度得分为条目得分之和（未进行标准化），CLDQ总分经标准化处理，得分越高表示QOL越高。（4）健康状况调查简表（SF-36）［8］：该量表用来测量评价不同人群以及不同状况的临床患者的QOL，共36个条目，8个维度〔生理机能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、一般健康状况（GH）、精力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）、精神健康（MH）〕。生理综合分（PCS）=PF得分＋RP得分＋BP得分＋GH得分，心理综合分（MCS）=VT得分＋SF得分＋RE得分＋MH得分。采用评分法［8］进行评分，经标准化处理，各维度得分为0～100分，得分越高表明QOL越高，反之越差。得分换算公式为换算得分=（实际得分-可能的最低得分）/（可能的最高得分-可能的最低得分）×100。

1.3.3 资料收集 各中心于资料收集前依据要求成立课题组，对课题组成员进行统一培训，以统一的指导语采用面对面访谈的方式于患者治疗前及治疗后分别调查1次，调查问卷由患者自评，有疑问的进行现场解答，回收问卷并检查，填写有遗漏者现场补填。并记录依从性，即遵循医嘱及试验方案完成相关访视、检查及试验相关文件的依从性［9］，以患者于（48±1）周的窗口期内到访并遵循医嘱及试验方案完成相关检查及试验相关文件填写为依从性好，反之为差。

1.4 统计学方法 采用中国中医科学院临床评价中心的电子信息采集系统（Electronic Data Capture，EDC）V 4.0双人录入数据并检验校对。采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学分析。计量资料以（s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料的分析采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析；CHB患者QOL的影响因素分析采用多元线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及中医症候量表得分 选取的611例CHB患者中，脱落/中止50例（8.2%）〔华东地区5例（0.8%），华南地区8例（1.3%），华北地区1例（0.2%），华中地区32例（5.2%），西北地区4例（0.7%）〕，无因不良反应退出试验者，共561例（91.8%）纳入分析，各地区脱落率比较，差异无统计学意义（χ2=6.427，P=0.182）。561例CHB患者中，男434例（77.4%），女127例（22.6%）；年龄19～65岁，平均年龄（42.3±10.5）岁；民族：汉族547例（97.5%），少数民族14例（2.5%）；婚姻状况：已婚518例（92.3%），未婚43例（7.7%）；有个人嗜好者129例（23.0%）；有家族史者87例（15.5%）；有合并症者39例（7.0%）；病程1～45年，平均病程（11.7±9.9）年；依从性：依从性好者356例（63.5%），依从性差者205例（36.5%），83.9%（462/561）的患者服药时间达到90%规定时间以上（根据服药剂量计算）；地区：华东地区39例（7.0%），华南地区144例（25.7%），华北地区42例（7.5%），华中地区312例（55.5%），西北地区24例（4.3%），不同地区CHB患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。中医症候量表得分0～74分，平均中医症候量表得分（11.1±13.2）分。

2.2 CHB患者QOL情况 CHB患者治疗后腹部症状、乏力、全身症状、活动、情感功能、焦虑、CLDQ总分、PF、RP、BP、GH、VT、SF、RE、MH、PCS、MCS、SF-36总分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 不同特征的CHB患者治疗后CLDQ、SF-36得分比较 不同性别、婚姻状况、合并症、地区的CHB患者治疗后CLDQ总分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同性别、合并症、地区的CHB患者治疗后PCS比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同合并症、地区的CHB患者治疗后MCS比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同合并症、依从性、地区的CHB患者治疗后SF-36总分比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 年龄、病程、中医症候量表得分与CHB患者治疗后QOL的相关性分析 CHB患者的年龄、病程、中医症候量表得分与治疗后CLDQ总分、PCS、MCS、SF-36总分均呈负相关（P＜0.05，见表4）。

2.5 CHB患者QOL影响因素的多元线性回归分析 分别以治疗后CLDQ总分、PCS、MCS、SF-36总分为因变量，以性别、婚姻状况、合并症、依从性、地区、年龄、病程、治疗后中医症候量表得分为自变量（赋值情况见表5），采用强制进入法，进行多元线性回归分析，结果显示，地区是CLDQ总分、MCS及SF-36总分的影响因素，病程、中医症候量表得分是CLDQ总分、PCS、MCS及SF-36总分的影响因素（P＜0.05，见表6）。

3 讨论

随着社会的发展，人均收入普遍提高，同时抗病毒药物价格下降，CHB患者持续服用抗病毒药物的比例逐渐上升，临床症状、生化学指标、病毒学指标得到控制，但许多研究发现CHB患者的QOL仍不高［2-3］，探索提高CHB患者的QOL成为广大医务人员关注的焦点。

表1 不同地区CHB患者的性别、年龄分布情况比较Table 1 Comparison of the distribution of the CHB patients with gender and age in different regions

表4 年龄、病程、中医症候量表得分与CHB患者治疗后QOL的相关性分析（r值）Table 4 Correlation analysis of age，disease duration，TCM symptom scale scores and QOL in patients with CHB

3.1 CHB患者QOL现状 本研究结果显示，参与多中心中医药临床研究的CHB患者治疗前CLDQ、SF-36总分分别为（75.1±15.0）、（71±18）分，采用抗病毒治疗48周后患者的CLDQ、SF-36总分分别为（85.0±12.1）、（80±14） 分， 治 疗 后CLDQ和SF-36的所有领域或维度得分高于治疗前，患者的QOL得到普遍改善，表明抗病毒治疗能改善患者的QOL，与国内外研究结论［1，10］一致。国内目前仅有62.20%的CHB患者接受抗病毒治疗，且10.67%的接受抗病毒治疗的患者对CHB疾病相关综合知识认知较差［11］，而患者对疾病认知水平与治疗依从性存在密切关系［12］，因此，医务人员应加强健康宣教及管理，提高患者对疾病的认知，提高抗病毒治疗依从性［13-15］，以达到提高CHB患者QOL的目的。

3.2 参与多中心中医药临床研究的CHB患者治疗1年后QOL的影响因素 本研究结果显示，地区、病程及中医症候量表得分均会影响CHB患者的QOL。

3.2.1 地区对CHB患者QOL的影响 本研究结果显示，CHB患者QOL的影响存在地区差异，以华中地区为参照，华北、西北地区对CLDQ总分，华东、华北、西北地区对SF-36总分，华东、华南、华北、西北地区对MCS均有影响。且西北地区对CLDQ总分、SF-36总分以及华南、西北地区对MCS的影响均高于华中地区。华北地区对CLDQ总分以及华东、华北地区对SF-36总分及MCS的影响均低于华中地区。该结果可能与我国不同地区的经济发展差距有关［16］：（1）华南地区，尤其是广东深圳的患者，外来人口多，人均收入高，心态稳定，心理健康状况好；西北地区经济发展较华中地区差，但西北消费低，经济压力相对较小，患者的QOL普遍较高。（2）相对华北、华东地区，华中地区属于低收入高消费的社会环境，导致患者心理压力大，心理、社会功能受到影响，使得其QOL下降。研究认为，抗病毒治疗能够改善CHB患者的身体健康，但心理状况未明显改善［17］，本研究提示，经过抗病毒治疗后CHB患者的PCS、MCS均得到改善，可能与研究过程中对患者的个性化心理疏导有关。由于本研究涉及的研究中心较多，可能研究者对患者的健康教育不一致，导致地区对CHB患者的QOL的影响存在差别，提示医务人员在治疗疾病、改善患者生理功能的同时，还应给予患者心理疏导，并取得家庭成员支持，家庭不仅可为患者提供恰当的生活照顾，还可满足患者感情、亲情需要，促进其 QOL 提高［18］。

表5 CHB患者QOL影响因素的多元线性回归分析变量赋值表Table 5 Variable assignment table of multiple linear regression analysis of influencing factors of QOL in patients with CHB

表2 CHB患者治疗前后CLDQ及SF-36得分比较（x±s，分，n=561）Table 2 Comparison of CLDQ and SF-36 scores before and after treatment in patients with CHB

表3 不同特征的CHB患者治疗后CLDQ、SF-36得分比较（x± s，分）Table 3 Comparison of CLDQ and SF-36 scores of CHB patients with different characteristics

表6 CHB患者QOL影响因素的多元线性回归分析Table 6 Multiple linear regression analysis of influencing factors of QOL in patients with CHB

3.2.2 病程和中医症候量表得分对CHB患者的影响本研究结果显示，接受48周抗病毒治疗后，病程和中医症候量表得分与CLDQ总分、PCS、MCS、SF-36总分均呈负相关，表明病程越长，中医症候量表得分越高，临床症状越多，病情越重，从而导致患者QOL越低。国内外研究亦认为，疾病严重程度［19-20］、临床症状和病程［21］是影响CHB患者QOL的重要因素，本研究结果与之一致。贾莹等［2］研究显示，年龄、性别、婚姻状况等亦是影响CHB患者QOL的主要因素，本研究结果与其不一致，可能与研究对象界定及治疗有关。提示医务人员对CHB患者应及时控制病情进展，缩短病程，对症治疗以减轻躯体症状。石劢等［3］认为，CHB患者QOL受损严重，今后的治疗应重视患者的健康相关生活行为。因核苷和核苷酸类药物（NAs）虽能快速有效地减少HBV DNA合成，但不能彻底清除HBV在复制过程中形成的共价闭合环状DNA（cccDNA）模板，NAs有限疗程治疗难以达到停药后持久的免疫应答［22］，需要长期抗病毒治疗，长期治疗常会给患者带来经济负担及心理压力。《医碥》言：“郁而不舒，则皆肝木之病矣”［23］，可见，忧思抑郁、过度思虑、悲哀忧愁等情志过激，超越肝脏的调节限度，导致肝经调畅气机功能失常，出现肝失疏泄、肝气郁结，从而引起胸胁或少腹胀痛、窜痛等临床症状。《黄帝内经素问三家注（基础分册）》云：“肝藏血，心行之，人动则血运于诸经，人静则血归于肝脏，何者，肝主血海故也”［24］，故肝具有调节外周血量的作用。医务人员在治疗疾病的同时应向患者宣讲做好长期治疗的心理准备，保持良好心态；指导患者选择合理休息运动、养成良好生活习惯，有利于改善QOL。

本研究的依从性未进入回归模型，可能与大部分研究中心配备了临床研究协调员（CRC），63.5%的患者临床依从性较好，83.9%（462/561）的患者ETV服药时间达到90%规定时间以上，患者的QOL普遍得到改善有关。

3.3 研究的局限性 原始研究方案中未涉及受试者的文化程度、经济状况、职业等，研究结果存在一定局限性；另外本研究对象分布区域较广，受临床中心研究者的科研态度、对研究的重视程度等影响，得到的数据可能存在偏倚。在多中心临床研究中，建议研究中心配备CRC，牵头单位对研究者的行为进行定期检查与抽查相结合；加强对研究人员监督联系及监察，保证数据的真实性。

综上所述，CHB患者的QOL偏低，提示病情相对较轻且稳定的轻、中度CHB患者的QOL亦应受到重视。地区、病程、中医症候量表得分是影响CHB患者QOL的重要因素，提示医务人员应加强宣教，提高患者的疾病认知程度，早期治疗，及时改善临床症状，缩短病程，关注患者的心理变化，及时纠正负性情绪，指导患者保持乐观、积极的生活态度，以提高QOL，延长生存期。

志谢：感谢湖北省中医院盛国光教授对本研究的细心指导并对论文提出宝贵的修改意见以及13家研究中心所有同仁的辛勤付出。

作者贡献：李晓东进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理；李晓东、吴辉坤、肖明中进行研究的实施与可行性分析；陶军秀、梁海莉、何堂清、任朦、鄢灯莹、余曼琪进行数据收集；陶军秀、高小莲、梁海莉、何堂清、任朦、鄢灯莹、余曼琪进行数据整理；陶军秀、高小莲进行统计学处理，负责文章的质量控制及审校；吴辉坤、肖明中进行结果的分析与解释；陶军秀、李晓东撰写论文；陶军秀进行论文的修订。

本文无利益冲突。