前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制剂在缺血性卒中二级预防中的临床应用专家共识

2019-08-13中国卒中学会

中国卒中杂志 2019年6期

中国卒中学会

近30年来，我国卒中的患病率和发病率逐年攀升，已成为我国全因死亡的首要疾病[1-2]。2013年对全国31个省份进行的一项入户调查显示，我国卒中患病率为1115/10万人年，发病率为247/10万人年，死亡率为115/10万人年，在各卒中亚型中，缺血性卒中约占70%[3]。缺血性卒中复发率高，流行病学数据显示中国缺血性卒中患者1年内再发心脑血管事件发生率达11.8%，故有效的二级预防至关重要[4]。降脂治疗是卒中二级预防的基石之一。强化降低胆固醇预防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究显示，对于非心源性缺血性卒中或TIA的患者，强化阿托伐他汀（80 mg/d）治疗5年，可使患者卒中复发相对危险降低16%（HR0.84，95%CI0.71～0.99，P=0.03）[5]。在SPARCL研究的事后分析中，与LDL-C水平降幅度＜50%相比，应用阿托伐他汀使LDL-C水平降幅超过50%的患者，其卒中复发风险显著降低31%；且LDL-C降至＜1.8 mmol/L与降至≥2.6 mmol/L相比，卒中复发风险显著降低28%[6]。通过对支架与强化内科治疗在颅内动脉狭窄患者预防复发性卒中（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）研究显示，给予颅内动脉狭窄（70%～99%）患者单纯强化药物治疗，严格接受降压、降脂、降糖及抗血小板治疗，患者获益更大[7-8]。《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2014）》推荐对于缺血性卒中或TIA的患者予高强度他汀类药物长期治疗，且推荐LDL-C应下降≥50%或LDL-C≤1.8 mmol/L[9]。而在实际临床中，虽然我国缺血性卒中患者使用降脂治疗的比例已高达79.6%，但LDL-C达标率（＜1.8 mmol/L）仅为27.4%[10]，降脂治疗现状不容乐观。

前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是一种由肝细胞合成的蛋白质，它对于肝细胞表面低密度脂蛋白受体数量的调节起着至关重要的作用[11]。针对该蛋白靶点的新型降脂药物——PCSK9抑制剂，通过选择性结合PCSK9，上调低密度脂蛋白受体数量，从而能大幅度降低血液中LDL-C水平[11]。近年来一系列的研究结果也证明了PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）（指有心肌梗死、非出血性卒中或症状性周围动脉疾病史）二级预防中的作用[12-13]。鉴于目前我国缺血性卒中患者较高的心脑血管事件发生率，血脂达标不佳，在规范传统降脂药物治疗同时，PCSK9抑制剂有望为临床医师提供额外的降脂方案选择。因此，中国卒中学会组织国内本领域专家，对于最新的PCSK9抑制剂研究证据及国外PCSK9抑制剂相关指南及共识进行了梳理，征求多方建议，组织专家讨论，制订本共识，以指导和规范PCSK9抑制剂在我国缺血性卒中患者中的应用（本共识采用的证据强度及推荐级别参照中国卒中学会指南撰写规范，表1）[14]。

1 PCSK9抑制剂关键医学证据及国内外指南共识推荐

目前全球已获批的PCSK9抑制剂主要是单克隆抗体依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）。多项荟萃分析及临床研究显示，PCSK9抑制剂可以在单独或在联合他汀类药物治疗基础上长期有效地降低LDL-C水平（降幅可达60%）[12-13，15-17]。其中一项荟萃分析纳入25项PCSK9抑制剂疗效和安全性的随机对照研究，共12 200例患者，结果显示，与安慰剂相比，依洛尤单抗（420 mg，每月1次）可显著降低LDL-C达54.6%，和依折麦布相比，可显著降低LDL-C达36.3%。使用依洛尤单抗（140 mg，每2周1次）效果相当或更加显著。与安慰剂相比，阿利西尤单抗（50～150 mg，每2周1次）可显著降低LDL-C达52.6%，和依折麦布相比，可显著降低LDL-C达29.9%[15]。PCSK9抑制剂整体安全性及耐受性良好，主要的不良事件为注射部位局部反应，血清转氨酶、胆红素、肌酸激酶异常，肌肉相关不良事件，神经认知不良事件及出血性卒中，其发生率均与安慰剂相似[12-13，17-20]。依洛尤单抗对高胆固醇血症长达5年的开放标签（The Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C，OSLER-1）研究共纳入1324例患者，该研究在第一阶段为开放标签、随机对照设计，患者按照2∶1比例随机分配至依洛尤单抗联合标准治疗组或标准治疗组（标准治疗由医师根据所在地临床实践制定，包括药物治疗、饮食及运动），共干预52周，随后进入第二阶段，所有患者均接受依洛尤单抗联合标准治疗，直到研究结束。在5年的研究期，依洛尤单抗420 mg，每月1次可持久降低LDL-C水平，第5年仍维持高达58%的降幅。严重不良事件发生率不超过10%，因不良事件停药的患者不超过3%。潜在过敏反应发生率不到10%。且随治疗时间延长，任何不良事件发生率呈降低趋势[21]。

PCSK9抑制剂的有效性证据主要来自两项心血管结局研究。PCSK9抑制剂在高危人群中的心血管预后（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK 9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk，FOURIER）研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入27 564例40～85岁正在接受最优他汀治疗，且LDL-C水平仍≥1.8 mol/L或非HDL-C≥2.6 mmol/L的ASCVD患者，并具有≥1个主要危险因素或≥2个次要危险因素[12]。基线时，患者距离上次心肌梗死或卒中的中位时间3.2～3.4年。两组患者的LDL-C水平均为2.38 mg/dL，使用高强度和中等强度他汀类药物治疗的患者比例分别为69.3%和30.4%。将患者随机分配到依洛尤单抗组（140 mg，每2周1次或420 mg，每月1次）或安慰剂组。中位随访2.2年。结果显示，依洛尤单抗组的主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建的复合终点事件发生率比安慰剂组降低了15%（HR0.85，95%CI0.79～0.92，P＜0.001），次要终点心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件发生率比安慰剂组降低20%（HR0.80，95%CI0.73～0.88，P＜0.001）。同时，依洛尤单抗治疗使患者的心肌梗死相对危险显著降低达27%，卒中相对危险显著降低21%（其中缺血性卒中相对危险显著降低达25%），冠状动脉血运重建的相对危险降低22%，但对因不稳定性心绞痛住院、心血管死亡或因心功能能衰竭加重住院、任何原因导致的死亡无明显影响。在FOURIER研究的卒中亚组中，对既往有卒中病史的5337例患者和无卒中病史的22 227例患者进行分析[22]。患者基线LDL-C水平分别为2.52 mmol/L和2.53 mmol/L，从发生卒中事件至随机分组的时间＜1年的比例分别为27%和26%。结果发现，与安慰剂相比，依洛尤单抗治疗可以显著降低非出血性卒中患者的主要终点事件相对危险达15%（13.9%vs14.6%，HR0.85，95%CI0.72～1.00，P=0.047），但对患者的心血管死亡、卒中复发无明显影响。急性冠状动脉综合征应用阿利西尤单抗心血管预后评价（Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab，ODYSSEY OUTCOMES）研究是阿利西尤单抗对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者心血管结局的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入18 924例≥40岁的随机化前1～12个月因ACS住院（中位时间为2.6个月），LDL-C≥1.8 mmol/L，非HDL-C≥2.6 mmol/L或载脂蛋白B≥80 mg/dL，且正在接受高强度或最大耐受剂量他汀类治疗的患者[13]。两组患者的LDL-C水平均为2.38 mmol/L，88.8%的患者接受每日阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20～40 mg治疗。将患者随机分配到阿利西尤单抗（75 mg，每2周1次，皮下注射）治疗组或匹配安慰剂组。中位随访2.8年。结果显示，阿利西尤单抗治疗组的主要疗效终点——冠状动脉粥样硬化性心脏病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或因不稳定性心绞痛住院的复合终点事件发生率比安慰剂组降低15%（9.5%vs11.1%，HR0.85，95%CI0.78～0.93，P＜0.001）。一项荟萃分析纳入了54项PCSK9抑制剂干预性研究，共97 910例患者[23]。结果显示，与安慰剂相比，PCSK9抑制剂可以显著降低主要心血管不良事件相对危险达16%（HR0.84，95%CI0.79～0.89），非致死性心肌梗死相对危险达17%（HR0.83，95%CI0.74～0.93），任何卒中相对危险达25%（HR0.75，95%CI0.79～0.89）。

表1 中国卒中学会2017《指南制定指导手册》中的推荐意见分类和证据等级

目前国际上多个指南共识对于PCSK9抑制剂的使用给予了推荐意见[24-26]。各指南共识对于推荐人群和起始治疗阈值略有差别，但主要应用人群包括ASCVD和家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）。详细推荐见表2。

表2 其他指南对PCSK9抑制剂的应用推荐

2 推荐意见

（1）对于非心源性缺血性卒中患者，接受最优剂量他汀和（或）依折麦布治疗后，但LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L，在充分讨论净效益、安全性和费用后，可以联合PCSK9抑制剂治疗（Ⅱa类建议，B级证据）。

（2）对于缺血性卒中合并心肌梗死病史、症状性外周动脉疾病、颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%～99%）或合并多个危险因素*的患者，考虑需要长期严格控制LDL-C水平＜1.8 mmol/L。对于这部分患者，当接受最优剂量他汀和（或）依折麦布治疗后，LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L，可积极启用PCSK9抑制剂（Ⅱb类建议，B级证据）。

*危险因素包括：年龄＞65岁、冠状动脉旁路移植术史或非心肌梗死以外的经皮冠状动脉介入治疗史、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、吸烟、缺血性卒中发生在半年内。

（3）对于缺血性卒中合并FH，尤其是纯合子型FH患者，当接受最优剂量他汀和依折麦布治疗后，LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L，可启用PCSK9抑制剂（Ⅱb类建议，B级证据）。此外对于缺血性卒中患者，如果发现符合下列任意1项者要进入FH的筛查流程：①早发ASCVD（男性＜55岁或女性＜65岁）；②成人血清LDL-C≥3.8 m mol/L，儿童血清LDL-C≥2.9 mmol/L，且能除外继发性高脂血症者；③有皮肤/腱黄素瘤或脂性角膜弓（＜45岁）；④一级亲属中有上述3种情况。

3 展望

降脂治疗对于缺血性卒中的预后管理至关重要，而目前针对这一领域的研究结果依旧是有限的。缺血性卒中病因复杂，血脂在不同卒中亚型的发生发展中所起作用可能存在差别，不同卒中亚型降脂治疗后获益也可能不同。目前尚无大规模干预性研究探讨强化降脂对卒中急性期的获益与风险，而对于降脂目标及长期血脂管理亦无研究证据。此外，目前主要的研究均是针对他汀类降脂药物，而非他汀类降脂治疗药物或联合治疗在缺血性卒中二级预防中的作用仍存在大量空白。

PCSK9抑制剂作为一种新型降脂药物，通过降低缺血性卒中患者LDL-C水平从而降低心脑血管事件风险，目前已得到初步验证，但未来仍需更多高质量研究进一步探索PCSK9抑制剂对缺血性卒中的有效性及安全性。尤其是针对缺血性卒中的病因多样性及不同的卒中亚型、高危人群等做进一步的探索，例如合并颅内外大动脉狭窄、不稳定动脉粥样硬化斑块或动脉到动脉栓塞的患者。在使用时机方面，应全面评估缺血性卒中急性期的有效性及安全性。目前有关中国卒中患者的相关研究较少，终点结局事件主要为复合终点，未以卒中复发、神经功能预后等作为主要终点，未来需获得更多中国人群数据。PCSK9抑制剂的诞生为临床医师与患者提供了新的降脂选择，希望未来有更多的研究去进一步探索PCSK9抑制剂在缺血性卒中中的应用。

执笔作者：

李子孝，徐安定，刘丽萍，陈康宁

指南讨论组专家名单（按姓氏拼音排列）：

陈会生中国人民解放军北部战区总医院

陈康宁重庆陆军军医大学第一附属医院

董强复旦大学附属华山医院

韩翔复旦大学附属华山医院

何俐四川大学华西医院

胡波华中科技大学同济医学院附属协和医院

黄立安暨南大学附属第一医院

李子孝首都医科大学附属北京天坛医院

刘丽萍首都医科大学附属北京天坛医院