曾 原

（上海康鹏科技有限公司研发部,上海200331）

0 前言

含氟芳基化合物作为一类重要的中间体,由于氟原子的独特化学特性为其带来特殊性能而被广泛应用于医药、农药和液晶等工业生产领域。为满足产品性能的要求,常需要在芳基化合物上引入烷基侧链,因此,探索一种方便、经济且实用的烷基化方法具有重要意义［1-6］。1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯可以作为TFT（薄膜场效应晶体管）高端液晶材料的重要中间体,其合成方法的研究备受关注。

目前,1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯的合成方法主要有以下3种：

1）酰基化-黄鸣龙还原法：以2,6-二氟苯异丙醚为原料,首先在路易斯酸催化下与酰氯或酸酐发生付克酰基化反应生成酮,然后在高沸点质子性溶剂中与水合肼作用形成芳腙,最后与强碱在高温下反应生成目标产物,同时产生一分子氮气［7-10］。该方法存在的主要问题是酰基化反应定位效应不显著,易生成多种异构体的混合物,不易分离纯化,且黄鸣龙反应条件苛刻,质子性溶剂易与含氟底物发生亲核取代反应,同时在高温下反应体系中焦油等杂质较多,整体反应收率不高。

2）根岸偶联（Negishi）及熊田偶联（Kumada）催化［11-14］：以5-溴 -1,3-二氟 -2-异丙氧基苯为原料,在钯催化剂催化下与正丙基碘化锌偶联生成目标产物。该方法存在的主要问题是反应通常需用到价格昂贵的钯催化剂,使得产品的生产成本较高,极大地限制了这一方法的工业应用。

3）以5-溴-1,3-二氟-2-异丙氧基苯为原料,首先与醛酮反应生成醇,再进一步脱水成烯烃,最后经氢化得到目标产物［15-16］。该方法存在的主要问题是还原反应时易生成脱氟杂质,且反应步骤多,总收率较低。

为了解决以上方法存在的问题,本研究开发了一种以5-溴-1,3-二氟-2-异丙氧基苯和溴丙烷为原料,通过廉价过渡金属催化剂直接偶联制备1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯的工艺,反应收率达85.4%,反应式如下：

该烷基化方法操作简便、反应条件温和、收率高、成本低,适用于工业化生产。

1 试验部分

1.1 主要试剂与仪器

四氢呋喃、石油醚、盐酸,工业级,上海万溯化学有限公司；镁屑、1-溴丙烷、氯化钴、氯化铁、氯化镍、氯化铜、氯化亚铜、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N,N,N-四甲基 -1,2-环己二胺、三乙胺、三苯基膦、1,1＇-双（二苯基膦）二茂铁,化学纯,阿拉丁（上海）试剂有限公司；高纯氮,纯度99.999%,上海德伦气体设备有限公司。

DF-101S恒温加热搅拌器,巩义市予华有限公司；MS-TS精密天平,梅特勒-托利多公司；GC-2014C气相色谱,毛细管柱,岛津企业管理（中国）有限公司；Brucker AM-500型核磁共振仪,TMS为内标,德国Brucker公司。

1.2 合成工艺

1.2.1 3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁的合成

在N2保护下,于2 L四口瓶中加入镁屑22.9 g（0.942 mol）、5-溴 -1,3-二氟 -2-异丙氧基苯20.0 g（0.079 mol）、无水四氢呋喃150 mL,在50℃引发反应后,保温（50±3）℃滴加5-溴-1,3-二氟 -2-异丙氧基苯 180.0 g（0.717 mol）溶于 850 mL无水四氢呋喃的溶液,滴加时间约1 h。滴加完毕后,在（50±3）℃保温搅拌1 h,通过气相色谱监测反应,当5-溴-1,3-二氟-2-异丙氧基苯转化超过99.0%时,所得格氏试剂备用。

1.2.2 1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯的合成

在N2保护下,于2 L四口瓶中加入1-溴丙烷127.4 g（1.036 mol）、氯化钴 5.0 g（0.038 5 mol）、N,N,N,N-四甲基乙二胺9.25 g（0.079 6 mol）、无水四氢呋喃 400 mL,保温（50±3）℃滴加1.2.1制备得到的3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁四氢呋喃溶液。滴加完毕后,在（50±3）℃保温搅拌1 h。再滴加20%盐酸酸化,静置、分液,水相用石油醚300mL萃取2次。合并有机相,加入水100.0 g,搅拌15 min。静置、分液,先常压回收有机相溶剂,残余物再经减压蒸馏得无色液体 148.0 g（0.691 mol）,气相色谱测得其含量为99.0%,收率为85.4%。1H NMR（300 MHz,CDCl3）δ：0.90～1.05（m,3H）,1.25～1.42（d,6H）,1.50～1.65（m,2H）,2.50～2.58（m,2H）,4.31～4.48（m,1H）,6.60～6.78（m,2H）。

2 结果与讨论

2.1 3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁的合成工艺优化

由于3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁合成过程中产生的主要副产物是5-溴-1,3-二氟-2-异丙氧基苯与3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁发生自偶联生成的 3,3′,5,5′-四氟 -4,4′-二异丙氧基-1,1′-联苯以及在较高温度下产生的少量焦油,因此,该步反应的主要影响因素是反应温度。固定反应时间2.0 h不变,制备的格氏试剂浓度为19.6%,考察了反应温度对3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁制备的影响,结果见表1。

表1 反应温度对反应转化率及自偶联副产物的影响

由表1可见,反应的转化率随反应温度的升高而提高,反应温度为50℃时转化率已达到99.0%。自偶联副产物含量随反应温度的升高而增加。在20℃和35℃时反应速率均较慢,反应2.0 h后仍然有大量的原料剩余,50℃时反应速率显著增加,2 h后原料基本反应完全,且自偶联副产物含量控制在1.0%。当在65℃进行格氏试剂制备时,虽然反应2 h也能转化完全,但自偶联副产物含量显著增加至3.5%,导致反应收率下降。因此,确定反应温度为50℃。

2.2 1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯的合成工艺优化

1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯的合成反应是在催化剂存在下3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁与1-溴丙烷之间发生的偶联反应,主要考察了催化剂体系种类及用量和偶联反应温度对反应转化率的影响。

2.2.1 偶联反应催化剂体系的筛选

偶联反应过程中采用不同的催化剂对反应的影响不同。采用合适的催化剂,可以明显提高反应速率和原料转化率,缩短反应时间,提高偶联反应收率。因此,首先考察了单一金属催化剂对偶联反应转化率的影响,结果见表2。

表2 单一金属催化剂对反应转化率的影响

由表2可见,使用单一金属催化剂,催化效果均较差,反应转化率也较低。采用氯化亚铜、氯化铜、三氯化铁和氯化镍作为反应的催化剂,转化率为11.6%～25.0%；采用氯化钴作为反应的催化剂,催化效果稍好,但转化率也仅为35.0%。

由于采用单一金属催化剂催化,反应的转化率均较低,故考虑采用金属催化剂和配体组合以增强催化效果。考虑到采用单一金属催化剂时,以氯化钴催化效果最好,因此,固定溴丙烷与化合物2物质的量比为1.0∶1.3,化合物2与氯化钴、配体物质的量比为1.00∶0.05∶0.10,考察了氯化钴与不同配体的组合对反应转化率的影响,结果见表3。

表3 组合催化剂对反应转化率的影响

由表3可见,采用氯化钴与配体组成的组合催化剂催化,不同的配体对反应转化率的影响较大。采用氯化钴与三乙胺组成的组合催化剂催化,催化反应效果较差,转化率为33.5%,表明含氮单齿配体与氯化钴配合使用对转化率并无明显促进作用,且由于三乙胺中水分的存在导致转化率反而有所降低；采用氯化钴与PPh3及DPPF等膦配体组成的组合催化剂催化,转化率仅达到68%～70%,属中等水平；而采用氯化钴与TMEDA及TMCyDA等含氮双齿配体组成的组合催化剂,催化效果最佳,反应转化率均超过99%,取得了令人满意的结果。考虑到TMEDA在工业上价格更为低廉、原料易得,因此,确定采用氯化钴与TMEDA组成的组合催化剂作为偶联反应的催化剂。

2.2.2 偶联反应催化剂用量的筛选

固定溴丙烷与化合物2物质的量比为1.0∶1.3,反应温度为50℃,考察了氯化钴和TMEDA用量对反应转化率的影响,结果见表4。

表4 CoCl2和TMEDA用量对转化率的影响

由表4可见,采用不同的催化剂配比,反应的转化率不同。当 n（化合物 2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）为1.00∶0.05∶0.10时,反应的转化率达到 100%,此时催化剂用量大幅减少,工艺成本得到有效降低。

2.2.3 偶联反应温度的筛选

固定溴丙烷与化合物2物质的量比为1.0∶1.3,n（化合物2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）＝1.00∶0.05∶0.10,考察了反应温度对转化率的影响,结果见图1。

图1 反应温度对转化率的影响

由图1可知,不同温度时偶联反应的转化率显著不同。随着反应温度的升高,反应转化率先逐渐增加,当反应温度为50℃时,反应转化率达到最高,继续升高温度,反应转化率反而有所降低。反应温度较低时转化率低可能是由于在反应条件下现场生成的高活性催化剂寿命较短,在较低温度下由于反应速率变慢,导致催化剂失去活性后原料无法继续转化。在50℃进行反应,转化率可以达到100%,反应平稳可控,体系杂质少易于后处理；而当温度进一步上升至70℃时,反应转化率反而有所下降,仅为95%,这一现象可能是由于高温下部分溴丙烷溢出所致。

3 结论

开发了一种新的1,3-二氟-2-异丙氧基-5-丙基苯的合成方法,并对格氏试剂的合成及烷基化偶联反应的条件进行了优化,得到了最佳的工艺条件。研究了反应温度对3,5-二氟-4-异丙氧基苯基溴化镁合成转化率和自偶联副产物的影响,确定了适宜的格氏反应温度为50℃；探讨了单一金属催化剂和氯化钴与配体组成的组合催化剂及其用量以及反应温度对烷基化偶联反应转化率的影响,确定偶联反应的条件：反应温度为50℃,n（化合物2）∶n（CoCl2）∶n（TMEDA）＝1.00∶0.05∶0.10。优化后反应收率为85.4%,产品质量分数为99.0%。新开发的合成路线操作简便、成本低,工业化应用具有明显的优势。