王明宇，杨丽娜，仝雅琪，丁彦春

(1．大连医科大学附属第二医院心内科，辽宁大连116027;2．大连医科大学研究生院，辽宁 大连116044;3．大连医科大学，辽宁 大连 116044)

冠心病是一种严重危害人类健康的常见性、多发性、多因素引起的复杂性疾病［1］。其机制是冠脉血栓生成，心肌缺血产生的临床综合征，中医认为是本虚标实是其发病机制［2］。临床上益气活血类中成药养心氏片对于冠心病治疗有很好的疗效，临床发现主要通过保护心肌组织，改善能量代谢、改善血流动力学、促进血管新生、延缓动脉斑块进展、调控动脉血管壁慢性炎症反应等不同途径来改善心肌缺血。基础研究发现，养心氏片可能通过抑制巨噬细胞炎性活化，抑制巨噬细胞向促炎表型转化进，发挥稳定斑块，抑制炎症，从而抑制动脉粥样硬化的形成和发展［3-4］。本研究选取典型病例进行分析研究，旨在探讨养心氏片的可能机制。

1 研究对象

1．1 病史 收集就诊于大连医科大学附属第二医院心内五科的冠心病不稳定患者1例，女，62岁，4年前常与情绪激动后感心前区不适，不伴有胸痛，无肩背部疼痛;3年前活动后感心前区疼痛，性质为闷痛，程度较剧烈，范围约手掌大小，持续约30min不缓解，含服硝酸甘油后可缓解;行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术，术后患者规律口服抗血小板及他汀类稳定斑块;患者平时于情绪激动后及重体力活动后感胸闷、气短，伴有胸痛。既往高血压病史。

1．2 查体 双肺叩诊音清，听诊呼吸音清，未闻及干湿啰音，心前区无异常隆起，心界不大，心率76次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，腹平坦，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿，四肢肌力正常，足背动脉可扪及，双侧病理征阴性。

1．3 辅助检查 冠脉造影：3年前我院行冠脉造影提示：冠脉内膜欠光滑，LAD7段长病变，最窄90%，血流TIMI3-级;RAC2段初60%狭窄，血流TIMI3级;于LAD7段狭窄处植入支架1枚;2年前复查冠脉造影：LAD7段原支架无再狭窄，D1开口90%，中段80%狭窄，血流TIMI3级;RAC2段初70%狭窄，缘支开口80%狭窄，缘支细小，行PCI术，于D1、RAC2段处置支架2枚。心脏超声：左房内径：32．8mm;左室舒张末内径：45．8mm;室间隔厚度：9．8mm;左室下侧壁：8．9mm;右室内径 23．1mm;右室流出道 27．0mm。主动脉环内径22．0mm;射血分数60%;诊断为：主动脉瓣钙化并轻度返流，二尖瓣轻度返流;静息状态下左心整体收缩功能良好;冠脉CTA：左冠脉前降支及对角支支架置入术后改变，支架通畅;左冠脉前降支近段管壁多发斑块，管腔中度狭窄。右冠脉管壁多发钙化斑块，管腔局部轻度狭窄。血糖：5．46 mmol·L-1; 血脂：总胆固醇(TC)4．87mmol·L-1，甘油三脂(TG)1．72mmol· L-1↑，高 密 度 脂 蛋 白 (HDL)1．29 mmol·L-1，低密度脂蛋白(LDL)2．69mmol·L-1;尿微量白蛋白：14mg·L-1;同型半胱氨酸 8．46 μmol·L-1;β2 微球蛋白 2．40mg·L-1;尿酸：254 μmol·L-1。

1．4 症状及诊断 间断胸闷、气短、胸痛，活动后加重。临床诊断为冠心病不稳定型心绞痛 PCI术后;高血压病3级、很高危。

2 治疗方案

2．1 患者于2017年3月21日开始口服养心氏片(每次3片，每天3次)，一直连续使用3个月。

2．2 治疗方案 养心氏片3片，tid;阿司匹林肠溶片1片，qd;匹伐他汀钙片1片，qn;硝苯地平控释片1片，qd;坎地沙坦酯片1片，tid;地尔硫卓缓释胶囊1粒，qd。

3 数据采集

记录患者临床数据，包括年龄、性别和临床实验室检查指标等，并接受“西雅图心绞痛调查量表(seattleanginaquestionnaire，SAQ)”评估，广泛性焦虑自评量表(GAD-7)，9条目患者健康问卷(PHQ-9)评估。每隔1个月后随访疗效以及有无不良反应等。于2017年6月21日结束，再次进行随访并重新评估。

4 结果

4．1 西雅图心绞痛量表(SAQ) 结果见表1。

表1 西雅图心绞痛量表

4．2 GAD-7广泛性焦虑评分 结果见表2。

表2 GAD-7广泛性焦虑评分

4．3 抑郁评分(PHQ-9量表) 结果见表3。

表3 抑郁评分(PHQ-9量表)

4．4 临床实验室检查指标 结果见表4。

表4 临床实验室检查结果

4．5 单核细胞表达结果 结果见表5。

表5 单核细胞表达结果

4．6 酯联免疫吸附实验(ELISA)结果 结果见表6。

表6 ELISA结果

5 讨论

养心氏片由人参、灵芝、黄芪、淫羊藿、丹参、当归、葛根、山楂、甘草等13味中药组成，有效成分是葛根总黄酮、丹参酮、淫羊藿总黄酮、人参皂苷、黄芪皂苷、阿魏酸和灵芝多糖等，具有保护心肌、抗心律失常、抗炎、降血压、改善能量代谢等作用，能从多靶点延缓动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)进程，发挥治疗冠心病的效能，广泛用于冠心病的临床治疗中［6］。

单核-巨噬细胞系统是固有免疫重要的效应细胞，在AS的形成过程中具有重要作用。在AS的早期，高胆固醇血症增加单核细胞对动脉内皮的黏附力，单核细胞黏附在内皮细胞的数量增多，通过趋化吸引，在内皮细胞间迁移，受细胞因子刺激转变为巨噬细胞，然后在清道夫受体介导下吞噬脂质而形成泡沫细胞，促进AS的进展。随着疾病的进展，巨噬细胞的凋亡以及吞噬功能的缺陷，加重粥样硬化的炎症程度，导致斑块的进一步形成［7-9］。动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞是一个异质性细胞群，对微环境中不同的信号有不同的反应。它们的表型与其所在的微环境中的功能相适应。人们按照Th1和Th2细胞的划分方法，将巨噬细胞划分为经典活化型(classicallyactivated，M1型)和替代活化型(alternativelyactivated，M2型)，M1型巨噬细胞促进炎症发生，与斑块发展及破裂相关，M2型巨噬细胞具有抗炎的作用，具有抗AS作用［10-11］。大量研究证明M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞在细胞因子的表达上有所差异，其中CD16、CD32、IL-12、IL-1β、TNF-α 等高表达于 M1 型;CD163、CD206、IL-10等高表达于M2型［12-14］。巨噬细胞亚型与AS之间的关系日渐成为研究的热点。促炎型巨噬细胞和抗炎型巨噬细胞共同参与AS的发展，如何影响巨噬细胞亚型的改变，使巨噬细胞向抗炎型极化或抑制促炎型巨噬细胞的生成，成为AS防治的一个新方向。我们在前期基础研究中发现养心氏可以抑制巨噬细胞的炎性活化及抑制巨噬细胞向促炎型转化，这可能是其抗AS的主要机制。我们在上述病例中发现，冠心病不稳定型心绞痛患者体内促炎症作用的细胞因子IL-12、TNF-α等表达较高，而抗炎作用的 CD163、CD206、IL-10等表达较低。而患者在常规内科抗血小板、调脂治疗的基础上加用养心氏片治疗，3个月后，我们发现，促炎症因子IL-12、TNF-α表达下降，而抗炎因子IL-10较治疗前表达升高。我们发现这种炎症状态的改变与患者单核-巨噬细胞的表型变化有关。经过养心氏治疗后，患者单核细胞CD14+CD163+CD206+表达上调，而CD14+CD163-CD206-表达下调。同时单核细胞功能也发生变化，CD14+CD163+IL-10+表达上调，CD14+CD163-IL-12+表达下调，证实单核细胞由促炎症型向抗炎症型转变。这从临床实践中初步证实了养心氏片能够通过调节单核-巨噬细胞表型和功能变化，降低促炎因子，升高抗炎因子表达，改变冠心病患者体内的炎症状态，从而稳定斑块，缓解冠心病的症状。

近些年免疫-炎症功能紊乱在焦虑和抑郁症发生发展中发挥重要作用。研究显示，大部分冠心病患者伴有抑郁、焦虑［15］。抑郁和焦虑是冠心病发病和死亡的独立危险因素。抑郁焦虑不仅增加了患者不良事件的发生率，也增加患者的再住院率，医疗负担加重的同时生活质量也有所下降［16-18］。细胞因子学说认为炎性细胞因子在抑郁症的发病机制中起重要作用，抗感染治疗也研究的新方向，Drago等［19］研究发现焦虑抑郁患者中血单核巨噬细胞表型与患者的疾病状态有关。《双心疾病中西医结合诊治专家共识》［20］指出养心氏片在改善心肌缺血的同时能够稳定患者的情绪，达到安心神，身心同治的目的，适合于双心疾病的治疗。邵中兴等［21］研究养心氏片治疗冠心病心绞痛伴抑郁症效果明显，胸痛胸闷的发作次数明显减少。现代药理学研究提示养心氏片改善5-羟色胺、皮质酮、促肾上腺皮质激素含有量，改善动物模型血管性抑郁状态。

在冠心病不稳定型心绞痛患者在常规内科西医治疗基础上，加用养心氏片够缓解胸闷、气短、胸痛等心绞痛症状同时能调节患者的心理状态，缓解焦虑抑郁状态，达到身心双调的作用。本典型病例的研究提示养心氏片在治疗不稳定型心绞痛的可能机制，后期需要大样本研究，进一步探讨明确养心氏片治疗冠心病的分子机制。