万复甦，董爽，蔡茜，胡胜，冯刚

0 引言

疼痛管理框架通常始于世界卫生组织（WHO）阶梯镇痛原则。随着疼痛程度的增加，推荐的镇痛药强度也随之增加。WHO阶梯疗法第1步包括使用非处方镇痛药管理疼痛，第2阶梯递增使用传统“弱”阿片类药物（如可待因），第3阶梯则主张使用强阿片类药物，最后第4步提醒临床医生考虑使用一些辅助药物及非药物的介入治疗来治疗疼痛。尽管已发现WHO阶梯疗法改善了癌痛患者疼痛情况，但对于阶梯镇痛原则是否仍是治疗所有患者疼痛的最佳方法尚存争议[1]。最新证据表明，对于中度癌痛患者，与其对可待因的反应相比，此类患者更有可能对低剂量吗啡有反应，这对开始使用吗啡控制中度疼痛前是否有必要尝试第2阶梯的“弱”阿片类药物提出了质疑，尤其是因为两组药物的不良反应并无差异。非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID）可单独使用或与阿片类药物合用。对于阿片类药物加用NSAID类药物的获益证据尚存争议，虽然部分研究显示联合用药可获益[2]，但其他研究则显示，NSAID类药物与阿片类药物合用与两种药物均单独使用相比，几乎没有差异[3]。

晚期恶性肿瘤常常合并骨转移，而骨转移癌所导致的癌痛类型往往是比较复杂的，有骨质破坏所引起的炎性疼痛，也包括影响局部炎性反应因子释放导致的疼痛[4]，大多数疼痛为中度，尤其是原发肿瘤控制得当的患者。

氨酚羟考酮片（Oxycodone and Acetaminophen Tablet）作为羟考酮和对乙酰氨基酚的复合制剂也被认为是治疗骨转移癌痛的选择之一，但由于对乙酰氨基酚肝脏毒性的潜在风险[5]。因此，低剂量氨酚羟考酮片在中度骨转移癌痛的治疗中的疗效及安全性如何及是否优于可待因的反应，成为了本研究的目的。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

观察的78例患者为华中科技大学同济医学院附属武汉市第四医院肿瘤科2016年1月—2017年12月间收治，有病理或细胞学诊断为恶性肿瘤，骨ECT、MRI、CT检查至少有两项诊断为骨转移，NRS评分4～6分，排除严重肝肾功能不良、慢性病毒性肝炎、消化道溃疡病史，生存时间超过3月。

1.2 一般情况和治疗方法

患者年龄31～86岁，中位年龄58岁，男48例、女30例，病种分布为肺癌47例、乳腺癌6例、前列腺癌5例、肝癌3例、宫颈癌2例、结直肠癌7例、胃癌5例、鼻咽癌3例。起始时疼痛评估均为中度疼痛（NRS评分4～6分）。78例患者均按时接受双膦酸盐治疗，其中36例患者接受疼痛部位骨三维适形放射治疗（6 MV-X 30 Gy/10F）。按2:1随机接受氨酚羟考酮片或可待因治疗。氨酚羟考酮片起始剂量为1片，口服，每12小时1次。根据疼痛爆发情况可每8小时一次，氨酚羟考酮片每日总量不超过3片。如出现或疑似消化道出血、肝肾功能异常者停用氨酚羟考酮片。可待因30 mg，每12小时1次。根据疼痛爆发情况可每8小时1次。

1.3 评价内容

主要观察患者近期（72 h）和远期（2周）的疼痛控制情况及不良反应。疼痛程度用数字化评估量表法（NRS）估，由3个护士评估，取中间值。0分：无痛；1～3分：轻度疼痛；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛。治疗后评估患者疼痛程度，观察患者的不良反应：包括恶心、呕吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制、肝肾功能损伤、消化道出血等。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行数据处理。采用计数资料的Fisher’s精确检验，计数资料的比较采用χ2检验，计量资料比较常用t检验。

2 结果

2.1 短期内疼痛控制情况

72 h内NRS降至3分以下且每日爆发疼痛不超过1次：氨酚羟考酮片组46/52（88.46%），明显高于可待因组16/26（61.54%）（P=0.006），且两组的不良反应相似，见表1。

表1 78例癌痛患者短期不良反应的发生情况 (n(%))Table1 Occurrence of short-term side effects (n(%))

2.2 远期疼痛控制情况

在结合双膦酸盐、放射治疗等综合治疗后2周疼痛控制情况：全部78例患者NRS均≤3分，未发生因为消化道出血、肝肾功能异常而停药病例。氨酚羟考酮片组33/52（63.46%）（每日总剂量不超过3片），高于可待因组16/26（61.54%），但差异无统计学意义（P=0.868）。

2.3 远期不良反应的评估

通过2周的随访，两组患者中均未出现2度以上不良反应，且两组患者的不良反应差异无统计学意义，见表2。

2.4 患者治疗费用比较

氨酚羟考酮片组每日药物花费为10.8元，2周总费用149.6元，而可待因组每日药物花费为2.6元，2周总费用28.3元。对比发现，在日花费及总花费上氨酚羟考酮片组均高于可待因组，导致患者的治疗费用有所增加，因此在费用效益比上，前者存在劣势。

3 讨论

尽管在全球部分地区，控制癌症疼痛的主要障碍是能否充分使用阿片类药物[6]，但即使在可获得使用阿片类药物地区，疼痛仍然在癌症患者中普遍存在，并对临床结果产生重大影响。因为疼痛是影响健康相关生活质量（HRQOL）的一个变量，为生存提供预后信息[7]。有研究评估了疼痛管理频率和质量，结果显示仍有改善空间—一项系统性综述显示，尽管2007—2013年间癌痛的治疗不足已下降25%，但是仍有约三分之一的癌症患者的疼痛未得到充分治疗[8]。考虑到疼痛的发生率和影响，了解疼痛管理原则和阻止有效实施这些策略的障碍至关重要。

表2 78例癌痛患者远期不良反应的发生情况 (n(%))Table2 Occurrence of long-term side effects (n(%))

骨转移癌是导致慢性癌痛中最常见的原因之一，通常需要镇痛药物治疗联合双膦酸盐、放射治疗等手段进行综合治疗才能达到较好的效果。氨酚羟考酮片是目前常用的镇痛药物，含有5 mg羟考酮和325 mg对乙酰氨基酚，具有起效快、镇痛效果强、处方方便等特点。其羟考酮成分作用于中枢κ2b受体，对于神经病理性疼痛也有一定效果[9]。乙酰氨基酚胃肠道出血风险小，其主要不良反应是长期大剂量使用（＞4 g）具有肝脏毒性[10]。美国国立综合癌症网络（NCCN）《成人癌痛临床实践指南》中推荐对乙酰氨基酚每日最大使用剂量不应超过4 000 mg，长期服用不超过3 000 mg/d。因此长期使用氨酚羟考酮片仍应注意监测肝肾功能。与阿片类药物相比其消化道反应、便秘及呼吸抑制风险均较低。因此从理论上来说针对骨转移癌所致疼痛的低剂量氨酚羟考酮片是非常理想的选择。

本研究随机比较低剂量氨酚羟考酮片与可待因进行中度骨转移癌痛的初始治疗，从近期效果来看，低剂量氨酚羟考酮片治疗对于中度疼痛控制效果较好达到88.46%；明显高于可待因的61.54%。而在不良反应上氨酚羟考酮片在恶心、呕吐、嗜睡、尿潴留等各项不良反应上发生率均较低，与可待因类似，且未发生肝肾功能损伤及消化道出血等乙酰氨基酚诱导的不良反应，提示小剂量NSAID类药物长期应用具有良好的耐受性；而且即使非复方制剂，普通联合给药也是可以接受的策略。由于肿瘤病灶不断进展，氨酚羟考酮片单药的疼痛控制率有所下降，为63.46%，但在联用第三阶梯长效镇痛药物羟考酮缓释片及放疗、双膦酸盐等综合治疗的情况下总的有效率达到100%。从经济角度看，氨酚羟考酮片价格高于可待因片，导致患者治疗上的支出增加。因此，制造企业能够降价会使患者得到更大的获益。

氨酚羟考酮片作为复合制剂，相比较羟考酮+非甾体类抗炎药的方法，具有给药方便的优势。对于骨转移癌所致中度慢性癌痛有较好的治疗效果，短期疼痛控制效果好、消化道反应轻，远期不良反应发生率较低，尤其便秘的发生率较低，在限制剂量范围内安全性好。

虽然本研究证实，强阿片类药物羟考酮可以用于中度疼痛，而且首次发现，低剂量NSAID联合羟考酮的复合制剂，比弱阿片药物更有效，即使长期应用，安全性也可以接受。但是，目前已有多种安全有效的方法来管理癌症患者的疼痛，除了止痛药物，辅助药物和介入治疗或补充疗法，以及与靶向治疗、免疫治疗联合使用效果更好[11]。