任 韩，黄东勉，郭翠玲，何琼敏

作者单位:(570000)中国海南省海口市，海南省中医院眼科

0 引言

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是由于糖尿病引起的黄斑中心2个视盘直径范围内的细胞外液积聚所致的视网膜增厚和硬性渗出沉积，主要表现为患眼视力模糊及下降，严重者可致失明［1］。康柏西普是我国自主研制的一种新型抗血管内皮生长因子(VEGF)生物制剂，多项研究［2－3］均证实康柏西普玻璃体腔注射治疗DME能显著改善患眼视力，减轻黄斑区水肿，临床疗效优于传统的视网膜光凝治疗，但临床应用中其疗效个体差异较大。根据光相干断层扫描(OCT)显示的DME形态，DME被分为弥漫性黄斑水肿(DRT)、囊性黄斑水肿(CME)、浆液性视网膜脱离(SRD)3种类型，康柏西普治疗DME的疗效差异是否与OCT分型有关目前少见报道。本研究旨在通过观察玻璃体腔注射康柏西普对不同OCT分型DME疗效的差异，为预估患者治疗效果和注射次数提供依据。

表1 三组患者临床基线资料比较

1 对象和方法

1.1 对象 本研究为前瞻性研究，选取2016－01/2018－01于我院眼科经眼底检查、荧光素眼底血管造影(FFA)和OCT检查确诊的DME患者96例96眼为研究对象，男47例，女49例，年龄47～71(平均61.3±10.4)岁。纳入标准:(1)经内科确诊的2型糖尿病患者，近3mo血糖控制良好(糖化血红蛋白水平在6.5%～8.6%);(2)OCT检查显示黄斑中心凹视网膜厚度(CFT)≥250μm;(3)采用ETDRS视力表检测最佳矫正视力(BCVA)为0.1～0.5;(4)无出血、增生等玻璃体手术适应证;(5)接受玻璃体腔注射康柏西普治疗。排除标准:(1)既往有眼部手术史、激光治疗史和眼部外伤史者;(2)合并影响视功能的晶状体混浊的眼部其他疾病者;(3)存在严重全身疾病无法耐受手术者。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经本院医学伦理委员会审核批准，所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者入院后均行BCVA、眼底、裂隙灯显微镜、FFA、OCT检查，BCVA检查采用ETDRS视力表，统计分析时转换成最小分辨角对数视力(LogMAR)。OCT检查采用频域OCT仪，由两位经验丰富的技师完成，以患眼黄斑中心凹为扫描中心，扫描长度6mm，可根据病灶大小对扫描长度进行调整，分辨率5μm，扫描深度4mm，扫描模式为512×128的水平线性扫描，CFT的测量为患眼视网膜神经上皮层内界膜至视网膜色素上皮层强光带内侧的距离。参照文献［4］的方法，根据OCT检查结果将入选患眼分为DRT组(35眼)、CME组(33眼)、SRD(28眼)三组，以黄斑区2个视盘直径及以上面积视网膜海绵样水肿致视网膜内弥漫性弱反射为DRT;以黄斑区视网膜内强反射间隔形成大小不一的弱反射囊腔为CME;以中心凹增厚伴凹下液体积聚及视网膜脱离为SRD。

1.2.1 治疗方法 三组患眼玻璃体腔注射均由同一医师完成，在眼科手术室按无菌手术进行，术前3d局部使用左氧氟沙星眼液，4次/d，术前30min应用复方托吡卡胺充分散瞳，10g/L奥布卡因滴眼液表面麻醉，聚维酮碘常规消毒，放置开睑器，于颞下方距角膜缘3.5～4mm处睫状体平坦部向玻璃体腔内垂直进针，注射10mg/mL康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL，拔针后用无菌棉签压迫穿刺点防止返流，术后给予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后无菌眼垫覆盖，术后继续应用左氧氟沙星眼液局部抗炎3d。1、2mo后实行第2、3次注射，之后根据病情需要决定是否再次注射。再次注射标准:(1)CFT增加大于100μm;(2)BCVA下降5个字母。

1.2.2 观察指标 入院后统计3组患者治疗前年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白、CFT、BCVA、眼内压、DME病程、增生性糖尿病视网膜病变(PDR)所占比例等临床基线资料，所有患者治疗后随访6mo，每月随访1次，随访期间采用与治疗前相同的检查设备和方法进行相关检查，记录3组患眼治疗前及治疗后1、3、6mo的BCVA和CFT数据。统计3组患眼治疗后6mo时玻璃体注射次数和视力提高眼数，以BCVA值(LogMAR)较治疗前降低0.3以上为视力提高。

统计学分析:采用统计学软件SPSS19.0进行统计学分析，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以均数±标准差(珋x±s)表示，组间比较采用方差分析，治疗前后BCVA和CFT不同时间点总体差异比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD－t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线资料比较 三组患者在年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、眼内压、DME病程、PDR所占比例、BCVA等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗前CFT三组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，两两比较显示，SRD组患眼 CFT明显高于其他两组(P＜0.05)，DRT组和CME组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。

2.2 三组患眼治疗前后BCVA比较 随访6mo，三组患眼BCVA呈明显下降趋势，差异有统计学意义(F时间=205.880，P时间＜0.01)，三组间比较，差异有统计学意义(F组间=3.472，P组间=0.042)，组间与时间存在交互效应(F交互=11.615，P交互＜0.01)。DRT 组患眼治疗后各随访时间点的BCVA均较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，CME组和SRD组治疗后3、6mo的BCVA较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，DRT组各随访时间点的患眼视力改善情况均优于CME组和SRD组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，CME组与SRD组各随访时间点的BCVA比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表 2，图 1。

表2 三组患者治疗前后BCVA情况(，LogMAR)

表2 三组患者治疗前后BCVA情况(，LogMAR)

组别 眼数 治疗前 治疗后1mo 治疗后3mo 治疗后6mo DRT 组 35 0.82±0.23 0.64±0.21 0.41±0.16 0.43±0.16 CME 组 33 0.83±0.19 0.76±0.21 0.61±0.21 0.62±0.22 SRD 组 28 0.88±0.18 0.82±0.19 0.67±0.18 0.70±0.18

表3 三组患者治疗前后CFT情况(，μm)

表3 三组患者治疗前后CFT情况(，μm)

组别 眼数 治疗前 治疗后1mo 治疗后3mo 治疗后6mo DRT 组 35 409.29±70.76 321.43±56.28 274.29±47.99 277.86±43.36 CME 组 33 414.62±70.72 340.77±53.77 287.69±38.76 290.77±40.71 SRD 组 28 454.55±77.25 399.09±85.73 358.18±54.74 351.82±58.28

图1 三组患者治疗前后BCVA(LogMAR)比较。

图2 三组患者治疗前后CFT比较。

2.3 三组患眼治疗前后CFT比较 随访6mo，三组患眼CFT呈明显降低趋势，差异有统计学意义(F时间=392.994，P时间＜0.01)，三组间比较，差异有统计学意义(F组间=5.046，P组间=0.012)，组间与时间存在交互效应(F交互=3.222，P交互=0.029)。三组患眼治疗后各随访时间点的CFT均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，SRD组各随访时间点的CFT均显著高于CME组和DRT组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，CME组与DRT组各随访时间点的CFT比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表 3，图 2。

2.4 三组患眼注射次数和视力提高眼数比较 随访6mo时DRT组、CME组、SRD组患眼平均注射次数分别为3.12±1.14、3.87±1.22、4.63±1.36 次，三组患眼注射次数比较差异有统计学意义(F=11.679，P＜0.01)。随访6mo时DRT组、CME组、SRD组视力提高眼数分别为22眼(63%)、15眼(45%)、8 眼(29%)，三组间比较差异有统计学意义(χ2=7.384，P=0.025)。

3 讨论

近年来随着糖尿病发病率逐年上升，DME的发病率也在不断增加，相关调查显示我国DME发病率达35.6%，已成为20～74岁年龄段致盲的主要原因之一，严重影响了患者的视功能和生活质量［5］。研究发现DME患眼玻璃体内VEGF水平明显升高，且高于血管内水平［6］。VEGF通过增加血管通透性引起血－视网膜屏障破坏，视网膜微血管渗漏，黄斑区内层视网膜液体积聚是目前公认的DME主要发病机制［7］，因此抗VEGF治疗DME成为近年来的研究热点。康柏西普是人源化VEGF受体与人免疫球蛋白Fc片段基因重组的高亲和力融合蛋白，能有效拮抗VEGF的作用，具有多靶点、亲和力强、作用时间长等优势［8］，多项研究均证实玻璃体腔注射康柏西普能显著改善DME患眼视力，减轻黄斑区水肿［9－10］。本研究也发现三组患眼经玻璃体腔注射康柏西普治疗后BCVA均较治疗前显著改善，CFT均较治疗前显著降低，与以往研究结果一致。

本研究基于 OCT形态将 DME分成 DRT、CME、SRD三种类型，观察玻璃体腔注射康柏西普对不同分型疗效的差异，为预估注射次数和治疗效果提供依据。本研究结果显示，DRT组患眼视力获益最多，CFT回缩最明显，注射次数最少，临床疗效最佳。Sheu等［11］研究认为DRT可能是DME的早期阶段，是一种OCT下既没有囊样改变也没有视网膜下液体积聚的DME，其发病的病理生理机制中VEGF起主导作用。因此应用康柏西普抗VEGF治疗对于DRT型患眼效果显著。

CEM是在DRT基础上出现Müller细胞液化坏死引起囊样改变所致，发病机制除与VEGF相关外，还与前列腺素及炎性细胞因子等有关［12］。Moisseiev等［13］研究显示单纯抗VEGF治疗对CME型DME疗效并不理想，联合玻璃体腔注射糖皮质激素可同时有效拮抗前列腺素及其他炎性因子，疗效较单独抗VEGF治疗显著。本研究中玻璃体腔注射康柏西普治疗CME型DME后的BCVA改善情况虽不及DRT型，但治疗后BCVA、CFT均较治疗前有显著改善，且治疗后各随访时间点的CFT与DRT组相当，治疗后6mo视力提高眼数达45%，说明VEGF在CME型的发病机制中仍产生部分作用，这与Moisseiev等的研究结果不同，抗VEGF治疗CME型DME的疗效有待多中心、大样本研究进一步证实。

SRD型DME的发病机制目前尚不明确，可能与持续炎症及缺血缺氧导致视网膜色素上皮层结构变形，视网膜色素屏障功能紊乱，引起视网膜和脉络膜血管液体和蛋白渗出至视网膜下有关［14］。目前尚无VEGF在SRD发病中作用的报道，但本研究显示SRD组治疗后BCVA及CFT也较治疗前有显著改善，治疗后6mo视力提高眼数达29%。说明玻璃体腔注射康柏西普对SRD组患者也有治疗作用，其作用机制有待进一步研究。

综上所述，玻璃体腔注射康柏西普可显著改善不同OCT分型DME患眼的视力，降低CFT，其中DRT型疗效最佳，注射次数最少，SRD型疗效最差，注射次数最多。治疗前对DME进行OCT分型对DME治疗方案选择及预后评估有较大的指导意义。本研究为单中心研究，样本量较少，且OCT检查仅由两位技师完成，研究结果有待多中心、大样本、长期随访的随机对照试验进一步证实。