刘丽琴 马彦萍 张恩东

先天性听力损失是指出生即存在的听力障碍，正常新生儿听力障碍发病率为0.1%～0.3%，而高危新生儿听力障碍发生率则高达2%～4%，且高危新生儿发生迟发性听力损失的风险更高[1]，因此，如何早期发现及预防听力高危儿的听力障碍尤为重要。本研究拟通过分析重症监护病房新生儿听力联合耳聋基因筛查结果，探讨该方法用于重症监护病房新生儿听力筛查及诊断的意义。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 选取2017年1～12月在威海市妇幼保健院新生儿重症监护病房住院的新生儿440例为研究组，男233例，女207例;其中，早产儿(小于37周)74例，低体重(<2 500 g)33例，新生儿窒息12例，新生儿肺炎及呼吸窘迫172例，新生儿黄疸143例，宫内感染18例，颅面畸形(包括外耳畸形和唇腭裂)3例，颅内出血1例，其他疾病(包括先天性心脏病、呕吐待查等)46例，62例含有2种及以上高危因素。选取同期正常出生的健康新生儿440例为对照组，其中，男225例，女215例。

1.2检查方法

1.2.1听力筛查及诊断方法 研究组新生儿出院前1天采用瞬态声诱发耳声发射(TEOAE)+自动听性脑干反应(AABR)进行听力初筛，对照组新生儿出生后48小时完成听力初筛，TEOAE和AABR结果判定均由筛查仪器自动判定，显示为“通过(PASS)”或者“未通过(REFER)”，未通过者42天同法复筛，复筛未通过者于转诊至听力诊断中心于3月龄进行听力学诊断。

听力学诊断主要通过听性脑干反应(ABR)、听性稳态反应(ASSR)、畸变产物耳声发射(DPOAE)以及声导抗检查等方式综合确诊，必要时进行颞骨CT扫描。ABR检查以波V反应阈值≤30 dB nHL为正常，声导抗检查以鼓室导抗图A型、声反射引出为正常，ASSR以500、1 000、2 000、4 000 Hz 4个频率反应阈均值≤30 dB nHL为正常；听力诊断异常的患儿6月龄时再次复查，仍然显示异常者确诊为听力损失。根据ABR阈值将听力状况分为：≤30 dB nHL为正常，轻度听力损失：31～50 dB nHL;中度听力损失：51～70 dB nHL；重度听力损失：71～90 dB nHL；极重度听力损失：≥91 dB nHL[2]。

1.2.2聋病易感基因筛查 两组新生儿出生后3天内采集足跟血制作成血片送协作单位进行耳聋基因筛查，主要包括GJB2基因176-191del16、235delC、299-300delAT、35delG，SLC26A4基因IVS7-2A>G、2168A>G，线粒体12SrRNA基因1494C>T、1555A>G，GJB3基因538C>T，共4个基因9个突变位点。筛查阳性者于3月龄时转诊进行听力学诊断。

1.3统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以Fisher确切概率法检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1听力筛查及诊断结果 研究组440例新生儿中初筛未通过68例(15.45%，68/440)，复筛未通过19例，3月龄确诊听力障碍11例，先天性听力损失检出率为2.50%(11/440)，其中轻度听力损失1例，中度2例，重度5例，极重度3例。对照组440例新生儿中，初筛未通过24例(5.45%，24/440)，复筛未通过5例,3月龄确诊听力障碍1例，为双侧重度听力损失，先天性听力损失检出率为0.23%(1/440)。

2.2耳聋基因筛查结果 研究组440例新生儿中耳聋基因筛查未通过者16例(3.64%，16/440)，其中GJB2基因突变携带者10例(2.27%)，SLC26A4基因突变携带者5例(1.14%，5/440)，线粒体12S rRNA基因突变携带者1例(0.23%)，未检出GJB3基因突变者。对照组440例新生儿中耳聋基因筛查阳性5例(1.14%)，其中GJB2基因突变携带者3例(0.68%)，SLC26A4基因突变携带者1例(0.23%)，线粒体12S rRNA基因突变携带者1例(0.23%)，未检出GJB3基因携带者。两组耳聋基因突变检出率差异有统计学意义，研究组高于对照组(P<0.05)(表1)。

2.3听力及耳聋基因联合筛查结果 研究组中仅OAE未通过的有1例，诊断听力正常；仅AABR未通过有2例，确诊听力异常1例；OAE+AABR未通过但耳聋基因筛查通过的有7例，确诊听力异常4例；OAE通过，AABR和耳聋基因筛查未通过的有3例，诊断听力异常1例；OAE+AABR及耳聋基因筛查均未通过的有6例，其中5例诊断为听力异常；OAE+AABR通过但耳聋基因筛查未通过者7例诊断为听力正常。对照组中仅AABR未通过的有1例，诊断听力正常；OAE+AABR未通过，耳聋基因筛查通过的有3例，均诊断为听力正常；OAE+AABR及耳聋基因筛查均未通过的有1例，诊断为听力异常；OAE+AABR通过但耳聋基因筛查未通过者有4例，诊断为听力正常。见表2。

表1 耳聋易感基因筛查出的突变类型在两组中的例数分布(例，%)

表2 不同筛查方法两组筛查未通过及确诊听力损失例数(例)

3 讨论

目前，新生儿听力筛查已广泛开展，对于重症监护病房新生儿，普遍采用耳声发射(OAE)+自动听性脑干反应(AABR)进行听力联合筛查[3，4]，主要因为大部分重症监护病房的新生儿具有听力损失高危因素，听力障碍发生率高，如果只用单一方法进行听力筛查可能会导致漏筛。耳声发射(OAE)依据耳蜗的主动释能机制，主要检测耳蜗毛细胞功能情况[5]，其操作简便快捷，是新生儿听力筛查的首选项目，但缺点是不能发现蜗后听力损失；而自动听性脑干反应(AABR)则主要是针对听觉神经及脑干等的筛查方式，两种筛查方式相结合则可相互弥补，减少漏筛的可能[4]。本文研究组中OAE和AABR听力筛查单项未通过者3例，确诊听力障碍1例，进一步说明单项听力筛查易导致漏筛。

本文研究组中440例新生儿中基因筛查未通过者16例，耳聋基因突变检出率3.64%，与张章等报道[6]较接近；对照组440例新生儿中，基因筛查未通过5例，检出率1.14%，可见，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。由于新生儿重症监护病房患儿大多具有听力损失高危因素，如早产、窒息、高胆红素血症、感染及发育不良等[7]，但目前常规新生儿听力筛查对于很多遗传因素相关性耳聋，如：某些迟发性聋和药物敏感性耳聋等尚不能检出[8]。如果仅行听力筛查而不行耳聋基因筛查，那么，虽然听力筛查通过但携带遗传性耳聋基因突变的高风险新生儿，由于不了解其潜在的耳聋风险，将错过最佳临床干预的时机。因此，在开展听力筛查的基础上联合遗传性耳聋基因筛查将有助于提高听力障碍患儿的早期检出率；特别是对于重症监护病房的新生儿，由于先天及后天导致耳聋相关基因突变的危险因素较正常新生儿高，基因筛查的意义对其至关重要。

重症监护病房的新生儿迟发性听力损失风险较高，应用OAE和ABBR进行筛查也仅能筛查出出生即存在的听力损失，对迟发性听力损失无法筛查出，而耳聋基因筛查可筛出基因突变携带者，从而有针对性地进行早期干预和预防；如：携带SLC26A4突变基因的新生儿必须加强随访并叮嘱其父母避免小儿磕碰等，线粒体12S rRNA基因突变携带者，药物性聋的风险高[9]，应避免使用氨基糖苷类药物。本研究检出1例线粒体12SrRNA ( 1555A >G )均质突变患儿，其通过了听力初筛，该患儿为药物性聋高风险者，已建议其母系家族成员进行耳聋基因检测并终生禁用氨基糖苷类抗生素；其他携带聋病易感基因的新生儿对其未来婚配生育也有较强的指导意义[10]。虽然本文研究组听力筛查通过的新生儿中，有7例耳聋基因筛查未通过，对照组中听力筛查通过而耳聋基因筛查未通过的有4例，这11例均确诊为听力正常，但要坚持随访，至少每年随访一次直至三岁，以防迟发性听力损失的发生。

综上所述，新生儿听力和耳聋基因联合筛查可弥补听力筛查不能早期发现的迟发性聋、有药物性聋潜在危险患儿的不足，并提供遗传学信息，以利于听力损失高危患儿的随访和早期预防。重症监护病房的新生儿发生听力损失的几率更高，OAE、AABR及耳聋病基因联合筛查提高先天性听力损失的检出率，做到早诊断、早干预。