常玮 徐文 丁秀

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease．LPRD)是指胃内容物反流到食管上括约肌以上部位，与呼吸道和消化道上部组织接触引起的一系列症状和体征的总称。目前诊断LPRD的可靠方法有限，反流症状指数(reflux symptom index，RSI)、反流体征评分量表(reflux finding score，RFS)[1]是常用的诊断LPRD的工具，国内外均对其效度及信度做出了评价[2]，得到广泛应用，但其主观性较强。应用咽喉反流检测设备辅助诊断LPRD是有效的手段，目前应用的Dx-pH监测系统作为监测咽喉反流的一种常用方法，多以直立位pH<5.5、卧位pH<5.0下的Ryan值作为诊断依据；但近年来国内外研究表明该方法敏感性、特异性和预测治疗反应的作用有限[3]。目前有研究证实反流物中的胃蛋白酶在pH上升到6.0以上甚至达到7.0时仍具有活性，仍可能会导致咽喉损伤[4]，而Dx-pH监测系统设定的诊断标准易造成反流事件遗漏，敏感性欠佳。本研究拟通过对临床高度怀疑咽喉反流性疾病的患者行Dx-pH检测，分别以Ryan指数、pH<6.5及pH<6.0阈值下反流事件作为诊断标准比较LPRD诊断阳性率，并与RSI、RFS的一致性对比，探讨更符合临床的Dx-pH检测系统诊断LPRD的诊断标准。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2017年1月至2018年1月在北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的高度疑诊咽喉反流性疾病的45例患者的临床资料，主要表现为声嘶或发声障碍、咽喉疼痛、咽喉部异物感、持续清嗓、慢性咳嗽、呼吸困难、喉痉挛等症状，有反酸、烧心等消化道症状；喉镜下可见声带后连合区域黏膜增生、室带肥厚、喉室消失、声带弥漫性充血水肿等体征；病程1个月以上。

所有患者均在医师指导下填写RSI量表，同时由一名高年资主治医师依据所有患者的频闪喉镜结果进行RFS评分，RSI>13分和/或RFS>7分为LPRD阳性[5]。排除标准：①咽喉部急性炎症及过敏发作期；②口服抗酸药物未停药至少一周。45例患者中，男33例，女12例；年龄33～71岁，平均51.96±9.12岁。喉镜检查示：慢性咽喉炎19例，声带白斑13例，声带息肉7例，声带接触性肉芽肿3例，声带囊肿1例，声带任克水肿1例，喉乳头状瘤1例。

1.2咽部Dx-pH监测方法 所有患者均自愿行24 h Dx-pH监测，并签署知情同意书。

美国Restech Dx-pH探针是一个直径为1.5毫米的口咽导管,其尖端由泪滴状的彩色发光二极管(LED)构成，可以引导探针准确放置。探针在pH 7.0和pH 4.0的缓冲溶液校准完成后，经鼻腔置入，直到闪烁的LED放置于悬雍垂下方约1 cm的位置，受试者携带一个无线接收器。手动记录直立位、仰卧位两种体位变化，记录进食时间，记录相关的事件，如咳嗽、清嗓、烧心等症状发生的时间，同时按动设备各自对应的按钮。第二天将探针取出，并将数字记录仪的数据下载，应用DataView软件分析反流情况。软件自动生成所有事件的图形跟踪，根据日记记录进行调整，排除进食前后5分钟时间间隔。注意告知患者监测期间避免饮酒及进食酸性食物，以免影响结果，按照平时生活作息规律，最大限度反映真实情况。

LPRD诊断标准：直立位pH<5.5、卧位pH<5.0下的Ryan指数为目前应用Dx-pH监测系统诊断LPRD的金标准，Ryan指数由DataView软件在该pH标准下综合反流百分比时间、反流总次数及最长反流时间三个因素计算得出，直立位的Ryan>9.41和/或卧位Ryan >6.79即为LPRD阳性[6]。同时分别设定pH<6.5及pH<6.0为标准阈值，应用DataView重新分析该两种pH阈值下直立和卧位的咽喉反流情况，检测到咽喉反流事件即为反流阳性，计算各自的反流阳性率，与直立位pH<5.5、卧位pH<5.0 Ryan指数诊断标准下的LPRD阳性诊断率进行对比。

1.3统计学方法 采用SPSS19.0进行数据分析，两配对样本的非正态分布计数资料采用χ2检验，一致性检验采用kappa检验。均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1RSI及RFS量表评估结果 45例患者中，RSI或RFS评分LPRD阳性者31例，阳性率为68.89%(31/45);其中RSI评分阳性20例，阳性率44.44%(20/45)，RFS评分阳性21例，阳性率46.67%(21/45)，两者皆阳性10例。

2.2咽部Dx-pH监测系统检测结果 以直立位pH<5.5 Ryan>9.41和/或卧位pH<5.0 Ryan>6.79为LPRD阳性诊断标准，45例患者中9例符合咽喉反流阳性，阳性诊断率20.0%(9/45)。以pH<6.5作为标准阈值，24 h监测时间内检测到咽喉反流事件的患者有43例，阳性诊断率95.56%(43/45)。以pH<6.0作为标准阈值，24 h监测时间内检测到咽喉反流事件的患者有38例，阳性诊断率84.44%(38/45)。Ryan指数分别与pH<6.0、pH<6.5作为阈值的LPRD阳性率比较，前者低于后两者，差异均有统计学意义(P<0.001)，而pH<6.0、pH<6.5作为阈值的LPRD阳性率比较差异无统计学意义(P=0.063)。

2.3分别以Ryan指数、pH<6.0、pH<6.5作为标准判定LPRD阳性与RSI、RFS量表的一致性

依据RSI>13分和/或RFS>7分作为量表判断LPRD阳性标准，符合量表阳性标准31例，阴性14例。以Ryan指数判定的结果与量表判定结果一致性差(κ=-0.087)，以pH<6.0为阈值判定结果与量表判定结果一致性一般(κ=0.219)，以pH<6.5为阈值判定结果与量表判定结果一致性差(κ=0.051)。三者相比，Ryan指数与量表的一致性最差，以pH<6.0作为阈值的判定结果与量表的一致性最佳(表1)。

表1 RSI和/或RFS评估LPRD阳性或阴性者与Ryan指数、pH<6.0、pH<6.5作为标准判定LPRD阳性、阴性者一致性分析

2.4以Ryan指数、pH<6.0及pH<6.5为阈值判定LPRD阳性的敏感度和特异度。

以RSI及RFS量表为参考，Ryan指数作为Dx-pH检测结果判定LPRD的敏感度及特异度分别为16.3%[5/(5+26)]、 71.43%[10/(4+10)]；以pH<6.0为阈值作为Dx-pH检测结果判定LPRD的敏感度及特异度分别为90.32%[28/(28+3)]、28.57%[4/(4+10)]；以pH<6.5为阈值作为Dx-pH检测结果判定LPRD的敏感度及特异度分别为96.77%[30/(30+1)]、 7.14%[1/(1+13)]。

3 讨论

早在20世纪60年代，喉部的损伤以及肉芽肿的形成就被认为与酸反流密切相关。咽喉部酸性反流是导致许多咽喉部症状的重要因素，如声嘶、咽部异物感、刺激性咳嗽、喉痉挛等，甚至近年的研究也显示喉癌的发生也与咽喉反流有关联。但是这些患者中仅有少数表现出典型的反流症状，如烧心及打嗝等。可以利用24 h胃食管反流监测来明确胃食管反流性疾病，24 h双通道腔内阻抗联合pH检测可以诊断LPRD；而Becker等[7]认为气体反流或混合型反流也能够改变咽部环境的pH值，可能也是LPRD的病因之一，但24 h胃食管反流检测不能很好的检测气体反流是该类方法的一大缺陷，同时其结果分析高度依赖于人工，易产生误差。Dx-pH监测系统是近年来广泛应用的一种新型口咽pH检测设备，它最大的特点是放置位置浅，痛苦小，可以应用于儿童，并且在pH 1～7离体气体和液体环境中Dx-pH探针比传统探针具有更高的敏感性，收集到的反流信息更为全面。Ayazi等[6]于2009年提出Ryan指数，该指数结合了反流百分比时间、反流总次数及最长反流时间三个因素综合计算得来，以直立位pH<5.5时的Ryan值>9.41和/或卧位pH<5.0时的Ryan值>6.79为Dx-pH监测系统检测咽喉反流阳性诊断标准；这一标准沿用至今，并且成为咽喉反流性疾病诊断的金标准。

然而近年来，国内外许多学者对Ryan指数诊断LPRD的敏感性提出了质疑。Wilhelm等[8]研究发现对胃全切除术后的患者进行Dx-pH检测，Ryan指数依旧可以得出阳性诊断，从而对Ryan指数作为LPRD的诊断标准提出了质疑。有研究发现利用Ryan指数作为LPRD诊断标准，对LPRD的质子泵抑制剂(proton pump inhibilor,PPI)治疗没有任何预测及指导价值[2]。Chiou等[9]发现利用Ryan指数作为标准来判断儿童的反流，有可能提高诊断的假阳性率。基于这些质疑，寻找新的诊断LPRD的方法及标准成为研究热点。Baliga等[10]提出唾液pH可以作为一种诊断标记物，其处于酸性或者碱性对于黏膜的影响是不同的。胃反流物中含有的胃蛋白酶原在酸性环境可以被激活为胃蛋白酶，胃蛋白酶对咽喉部黏膜的损害远高于胃酸的直接刺激。Johnston等[11]研究表明，胃蛋白酶在pH=2.0时活性最高，随pH值上升活性下降，在pH>6.5时失去活性。依据Wiener等[12]的研究成果，胃酸反流时从远端食管至口咽部的pH值呈梯度递增趋势，口咽部唾液pH值在6.5以下时均可以存在有活性的胃蛋白酶，从而诱发咽喉反流性疾病。再次回顾Ayazi[6]于2009年提出Ryan指数的文献，发现55例志愿者例数较少，且没有进行RSI及RFS的评分；其pH值的阈值设定为5.0、5.5，没有考虑到唾液胃蛋白酶的存在，忽略了5.5～6.5的pH值活性区间，该Ryan指数的设定存在一定问题。Yadlapati等[13]多中心研究表明联合唾液胃蛋白酶及口咽部pH值检测诊断LPRD准确性更高。故本研究将pH阈值设定适当调高，以探索通过者临界的pH阈值。

本研究将Dx-pH的pH阈值设定为pH<6.5、 pH<6.0,以这两种标准下检测到咽喉反流事件作为疑似LPRD患者，结果显示LPRD阳性诊断率较以Ryan指数为标准显著提高，但pH<6.5、pH<6.0两种阈值标准之间差异无统计学意义。RSI及RFS量表作为咽喉反流诊断工具，其信度及效度均得到国内外认可，而Ryan指数、pH<6.5、pH<6.0三种标准与量表评分的诊断一致性对比，Ryan指数的一致性最差，以pH<6.0为标准一致性最佳。同时以RSI及RFS量表作为参考，计算三种方法诊断LPRD的敏感度及特异度，Ryan指数的敏感度最低，存在漏诊的可能性最大；以pH<6.5为标准阈值时,特异度最低，存在过度诊断的可能性最高；以pH<6.0为标准阈值,敏感度及特异度达到了较好的均衡。因此，在临床工作中，应用Dx-pH监测系统诊断咽喉反流性疾病时，建议参考pH<6.0阈值下的咽喉反流事件，可做出更贴近临床实际的判断。同时综合更多反流信息的全新的Ryan指数的制定，可能将大大提高LPRD的诊断水平。但本研究样本较少，需进一步扩大样本量，以期探索更为精确的LPRD诊断标准，利于临床诊断。