郭林溪，李海燕，袁 琳

（大理大学第一附属医院妇产科，云南 大理 671000）

与其他妇科恶性肿瘤不同，大多数卵巢癌（ovarian cancer OC）一经诊断即为晚期。2015年，我国大约诊断出卵巢癌患者52100例，22500名患者将死于此病。70%的卵巢癌患者被诊断时已达到Ⅲ期或Ⅳ期，而术后5年以上生存率的患者不超过30%。早期卵巢癌的检出可以有效提高生存率，寻找早期检出卵巢癌的方法一直被视为医学界的热点及难题。

目前，血清糖类抗原125（CA125）是临床应用最为广泛的卵巢肿瘤标志物之一，但是CA125特异度不高，部分妇科良性疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异位症等，以及一些非妇科疾病患者的血清CA125也时有升高。人附睾分泌蛋白4（HE4）是近年来提出的卵巢肿瘤标志物，HE4在恶性卵巢肿瘤组织中高表达，而在正常卵巢组织及其他正常组织中表达较低或者不表达。因此，检测HE4对诊断恶性卵巢肿瘤具有较高的特异性。本研究通过比较卵巢良、恶性肿瘤患者和健康人群HE4和CA125水平，探讨了HE4和CA125在卵巢肿瘤的早期诊断和良恶性鉴别诊断中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年12月～2017年12月期间，于大理大学第一附属医院行妇科手术治疗的卵巢上皮性恶性肿瘤（EOC）45例纳入卵巢癌组，根据国际妇产科联盟（FIGO）手术-病理分期将卵巢恶性肿瘤病例进行分组：Ⅰ期16例，Ⅱ期4例，Ⅲ期11例，Ⅳ期14例。卵巢交界性肿瘤12例纳入卵巢交界性肿瘤组。恶性组患者年龄在22～64岁，平均49.38岁；卵巢良性肿瘤20例纳入良性卵巢肿瘤组，以及因子宫肌瘤切除子宫和双附件，病理报告卵巢正常的病例10例纳入正常对照组，非恶性组患者年龄在17～75岁，平均42.65岁。恶性及良性研究对象年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均经病理组织检查确诊，无其他重要脏器疾病，无肿瘤家族史。

1.2 方法

（1）标本采集：所有研究对象术前1天的清晨空腹静脉全血5 ml，置入无抗凝剂的试管中，室温下静置1小时，离心（3000 r/min）10 min后取上层血清，零下80摄氏度冰箱中存储待测。

（2）标本检测：血清中CA125水平由我院核医学科提供；人附睾蛋白4酶联免疫检测试剂盒（电化学发光法）购自生工生物工程（上海）股份有限公司。检测过程均严格按照标准化操作流程，以及仪器和试剂操作说明书进行。

（3）统计学分析：血清检测结果经过正态性检测，数据呈偏态分布，采用中位数(M)表示；组间多个样本比较采用Kruskal-Wallis H检验，两独立样本比较采用Mann-Whitney U检验。数据均采用SPSS 17.0进行统计分析，P＜0.05被认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 CA-125、HE4在各组中的水平

CA-125、HE4在卵巢恶性肿瘤、交界性卵巢肿瘤，良性卵巢肿瘤及正常卵巢组中总体比较有差异有显著性意义（P＜0.001），见表1。其中恶性组与良性组的CA-125、HE4比较有显著统计学差异（P值均为0.000，＜0.001）；恶性组与正常对照组的CA-125、HE4有显著统计学差异（P值均为0.000，均＜0.001）；交界性组与良性组的CA-125、HE4有统计学差异（P值分别为0.001，0.000，均＜0.05）；交界性组与正常对照组的CA-125、HE4有统计学差异（P值均为0.000，均＜0.001）；良性组与正常对照组的CA-125、HE4比较均无统计学差异（P值分别为0.058，0.113均＞0.05）。见表1。

2.2 不同临床分期卵巢癌中CA-125、HE4水平比较

CA-125及HE4在卵巢恶性肿瘤不同期别中水平不同，差异有显著性意义，Ⅲ-Ⅳ期均高于Ⅰ-Ⅱ期，P值分别为0.001和0.024，见表2。

表1 血清CA125、HE4、ROMA及CPH-I在各组中的表达水平

表2 不同临床分期卵巢恶性肿瘤中CA-125、HE4的水平比较

3 讨 论

卵巢癌作为导致女性癌症相关死亡中的常见原因，起病隐匿，早期不易被发现，恶性程度高，预后较差，因此寻找灵敏度和特异度均较高的肿瘤标志物必然成为妇科领域的研究热点。近年来肿瘤标志物的检测已在临床中广泛应用，由于其具有简便、客观等优势，已成为早期诊断肿瘤的一项重要辅助手段，对于肿瘤的早期发现、早期诊断、病情监测及疗效评估等方面都具有重要的意义。

目前临床上检测OC使用最多的肿标是CA-125，研究表明，尽管近90%的晚期患者可表现为CA-125升高，但I期患者仅有50～60%升高[1-2]。但除恶性肿瘤外，良性的卵巢囊肿、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、或生理变化也常伴有CA-125的升高，致使其特异性较差[3]。HE4首先在人远端附睾上皮细胞中发现，即核心表位蛋白2（WFD2），属于蛋白酶抑制家族。1999年，Schummer等]首先提出HE4在EOC中高表达，而在癌旁组织或良性肿瘤中低水平表达甚至无表达。2008年，Rubatt等收集大量卵巢癌患者与正常对照组的血清，分别对10种肿瘤标志物水平进行检测（其中包括HE4、CA-125），发现敏感性最好的是HE4，灵敏度为62.4%～82.7%，特异性为96%。我国学者Zheng等的研究表明当血清中HE4水平为58.66 pmol/L时，则HE4诊断恶性卵巢肿瘤的敏感性和特异性分别为82.35%和96.03%。近年来Gong等人针对208例患者（其中包括EOC100例，卵巢上皮性良性肿瘤100例）的研究发现，HE4的诊断效能优于CA-125，虽然CA-125灵敏度优于HE4，而特异度HE4更占优势。本次研究中，比较了卵巢恶性、交界性、良性肿瘤以及正常对照组血清CA-125、HE4水平，结果显示恶性组明显高于交界组、良性组及正常对照组，差异均有统计学意义（P值均＜0.001），再进行组间两两比较，除外良性组与正常对照组比较时，两者分布差异无统计学意义以外（P＞0.05），其余两两比较均有统计学差异（P值均＜0.05），这证明了CA-125、HE4在卵巢良恶性肿瘤及健康人群中分布均有差异，对鉴别卵巢肿瘤良恶性有临床应用价值。

刘岩松曾采用免疫组化吸光度法测定HE4在高、中分化组中的表达低于低分化组（光密度值：80.23±9.28 VS 88.56±10.83），在Ⅲ-Ⅳ期的表达高于Ⅰ-Ⅱ期（光密度值：86.74±11.58 VS 80.59±7.83），差异均有统计学意义，本次研究结果与上述研究结果一致。说明在临床应用上，不仅CA-125，HE4也可在一定程度上预测疾病的进展情况。